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- 北陸エリア

EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対する治療戦略:
臨床エビデンス、EGFR遺伝子変異のEGFR-TKI感受性、耐性機序、および実臨床の観点から今後の方向性を探る

日時:2018年2月24日

場所:ANAクラウンプラザホテル金沢

  • 笠原 寿郎先生

    座長

    笠原 寿郎 先生

    金沢大学附属病院
    呼吸器内科

  • 木村 英晴先生

    出席者

    木村 英晴 先生

    金沢大学附属病院
    呼吸器内科

  • 米田 太郎先生

     

    米田 太郎 先生

    小松市民病院
    呼吸器内科

  • 鈴木 健介先生

     

    鈴木 健介 先生

    富山県立中央病院
    内科(呼吸器)

  • 柴田 和彦先生

     

    柴田 和彦 先生

    厚生連高岡病院
    腫瘍内科

EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対する第三世代EGFR-TKIによる一次治療のエビデンスが整いつつある現在、本座談会では、北陸エリアの肺がん治療専門医にお集まりいただき、EGFR-TKIのそれぞれのエビデンス、各EGFR遺伝子変異のEGFR-TKIに対する感受性、EGFR-TKIの耐性機序、および実臨床の観点から、今後のEGFR-TKIによる治療戦略をご討議いただいた。

EGFR-TKIのエビデンス

笠原:
EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌(NSCLC)に対するEGFR-TKIの、まず現時点でのエビデンスを整理してみます。第一世代では、ゲフィチニブで、当時の標準的治療であったプラチナダブレットとの比較を行ったWJTOG34051)、NEJ0022)の2 つの試験において無増悪生存期間(PFS)の有意な延長が報告されたほか(それぞれ9.2ヵ月vs.6.3ヵ月、P<0.0001、log-rank検定;10.4ヵ月vs.5.5ヵ月、P<0.001、log-rank 検定)、エルロチニブでもプラチナダブレットとの比較を行ったOPTIMAL3)、EURTAC4)の2 つの試験でPFSの有意な延長がみられており(それぞれ13.1ヵ月vs.4.6ヵ月、P<0.001、log-rank 検定; 9.7ヵ月vs.5.2ヵ月、P<0.0001、log-rank 検定)、標準的化学療法との比較でEGFR遺伝子変異陽性例に対する有効性の高さが示されています。
第二世代のアファチニブでは、LUX-Lung35)、LUXLung66)の2 つの試験で、プラチナダブレットとの比較で主要評価項目のPFSの有意な延長がみられ(それぞれ11.1ヵ月vs.6.9ヵ月、P=0.0004、層別log-rank 検定;11.0ヵ月vs.5.6ヵ月、P<0.0001、log-rank 検定)、試験の違いにかかわらず、カプランマイヤー曲線が類似するアファチニブの成績が示されており、再現性のあるデータであることが特筆されます。
また、common mutation陽性例での全生存(OS)の比較では、LUX-Lung3/6 試験の統合解析7)における標準化学療法に対するアファチニブのハザード比(HR)は0.81(0.66-0.99;P=0.0374)、LUX-Lung3 試験の日本人common mutation陽性例8)での標準化学療法に対するアファチニブのHRは0.57(0.29-1.12;P=0.0966)でした。
なお、第一世代ゲフィチニブと第二世代アファチニブの有効性は第2相ランダム化比較試験であるLUXLung7試験9)で比較検討されましたが、ゲフィチニブと比較した24ヵ月時点におけるアファチニブによるPFSは18%vs.8%;P=0.0184、OSでも、年齢、遺伝子変異の如何にかかわらず、1年以降、24ヵ月時点で61% vs.51%、48ヵ月時点で28% vs.20% という結果でした10)
なお、EGFR-TKIでも耐性の発現が問題となり、その潜在的な機序としてはEGFRゲートキーパー部位の790番目のスレニオン/ メチオニン置換(T790M 変異)によるEGFR-TKI結合の阻害11,12)、ATP結合親和性増加に伴うEGFR-TKI結合の減弱13)などが提唱されていますが、T790M変異に対しては第三世代EGFR-TKIオシメルチニブが有効であることが報告されています。
オシメルチニブではこれまでに、EGFR-TKI治療中あるいは治療後に病勢進行がみられ、T790M変異の発現が確認されたNSCLC患者を対象とする国際共同Ⅰ/Ⅱ相AURA試験の第Ⅱ相部分と国際共同第Ⅱ相AURA2試験の併合成績14)およびEGFR遺伝子変異陽性例に対するオシメルチニブによる一次治療の有効性・安全性を評価する第Ⅲ相FLAURA試験15)における成績が報告されています。

自施設におけるアファチニブの使用経験

鈴木:
当院におけるアファチニブ投与例についてお話しいたします。当院では、特に70歳未満のエクソン19欠失変異(del19)陽性例には積極的にアファチニブによる一次治療を行い、その後の病勢進行ではT790M陽性例では第三世代EGFR-TKI、陰性例では化学療法をそれぞれ二次治療として選択し、第三世代EGFR-TKIによる二次治療で病勢進行がみられれば三次治療として化学療法という流れで治療を行っています。EGFR遺伝子変異陽性例に対する免疫療法は、四次治療において考慮するようにしています。
米田:
引き続き、われわれの施設におけるアファチニブの使用経験についてお話しします。2014年7月1日から2017年1月末までにアファチニブによる治療を26例で行っていますが、平均年齢67.9歳、男性14名、女性12名、PSは0-2、del19陽性例13例、L858R陽性例1例、エクソン20G719変異陽性例2例、脳転移例10例、非脳転移例16例、一次治療例15例、二次治療例1例という内訳で、17例で減量が行われました。
アファチニブによる有害事象では、下痢、発疹がともに8割~9割で認められたほか、爪囲炎が6割、食欲減退が2割、肝機能異常が1割未満という結果であり、ILDは認められませんでした。副作用の発現はLUX-Lung3試験における副作用の発現16)(図1)と同様と考えられました。
また、PFSと有害事象の関係をみると、グレード2以上の下痢、グレード2以上の皮疹が認められる症例、つまり減量を要した症例でPFSが長くなる傾向がみられ、一次治療例でもこの傾向が示されましたが、最近の報告17)ではグレード2以上の皮疹がアファチニブの効果予測因子となる可能性が示されています。なお、LUX-Lung3試験16)において減量の有無にかかわらず同様なPFSが得られており(図2)、同様の結果は、LUX-Lung7試験9)でも示されています。

ディスカッション

鈴木:
腫瘍のCTによる評価はどのような頻度でなされていますか。
米田:
現時点では、最初の1ヵ月~1.5ヵ月までにCT造影を行い、その後X線で評価が可能な場合はX線とCTを交互に1ヵ月ごとに撮るようにしています。
笠原:
PRまではいかずとも腫瘍は退縮していることを確認されていて、最近の症例でフォローアップは短いけれども再発はほとんどみられないということですね。
米田:
はい。そういう症例が多いですね。
笠原:
鈴木先生の施設でもそうでしたが、ILDがみられないというのは素晴らしいですね。とはいえ、ILD発現の可能性はありますから、ILDに関する患者教育、スタッフ間での情報共有など、どのような対策をとられていますか。
鈴木:
患者さんには2週間程度入院していただき、投与開始前に説明して、息切れや空咳があったらすぐに知らせてもらうようにしています。
米田:
われわれも2週間ほどの入院期間の間に患者指導とともに、X線撮影を2回ほど行い、注意をするようにしています。
柴田:
われわれも稀ながら非常に重大な問題として肺毒性があることをお伝えして、我慢せずに受診するようにお話ししています。われわれは、アファチニブで1例だけILDを経験しましたが、軽症例で速やかに改善しました。
笠原:
それから、アファチニブはG719変異陽性例でも奏効が認められていますね。
米田:
はい。奏効しています。
柴田:
臨床経験からはアファチニブはG719変異を含むuncommon mutation例に対しても有効なものの、奏効期間が少し短いイメージがありますね。

アファチニブ使用におけるチーム医療

柴田:
実は当院の外来のレイアウトは私が中心となって考えたのですが、設計時のコンセプトとして、相談支援、緩和ケア、薬物療法、輸血などの処置を集中させ、進行がんの患者さんの状態確認が一か所で完結することを重視しました。専門スタッフもすべてこの外来に部屋を持ち、何かあればすぐ連携・相談できる体制をとっています。キャンサーボードも外来で可能になり、移動の手間が省けるようになりました。外来では、がん専門薬剤師による「薬剤師外来」による介入をルーティン化し、検査結果が出た段階で診察前の薬剤師による面談、さらに面談結果に基づく診察という流れをとっています。この設計により、治療中の進行がんの患者さんへの手厚い支援が可能になり、患者さんの手間や負担を最大限減らせることができるようになりました(図3)。
当院における副作用の管理では、皮膚障害、口内炎、下痢で早急の対応を求められることが多く、予防的策として、皮膚障害に対しては主にローションによる手や顔の保湿、クリームによる四肢の保湿の励行、口内炎に対してはアズレン含嗽による1日数回のうがいの励行、下痢では予防的な措置はないものの事前にロペラミドの頓用処方をしています。
なお、副作用発現時には、皮膚障害ではスキンケア励行の確認とともに、ステロイド軟膏の処方と使用法の指導、爪囲炎ではテーピングの指導、ミノサイクリンの処方、口内炎では、疼痛がある場合はアズノール・キシロカイン液での含嗽、特に入院中は口腔ケアチームによる介入などの措置をとっています。下痢の発現時には、適量のロペラミドの服用に加え、アファチニブの休薬後の減量という措置をとっています。

EGFR-TKI耐性について

木村:
EGFR-TKIでは耐性発現後の治療戦略が問題となります。ここではEGFR遺伝子変異の発現頻度、第一・第二世代EGFR-TKIにおける耐性、主に第三世代EGFR-TKIの適応となるT790M発現の予測因子、特にアファチニブ治療後のT790M発現、第三世代EGFR-TKIの耐性メカニズムと耐性発現に対するEGFR-TKIの併用療法の可能性などについてお話しいたします。
EGFR遺伝子変異は肺腺癌の60%以上で認められ18)、第一・第二世代EGFR-TKI耐性の主な機序としてはEGFR T790M変異の発現(60%)、次いでHER2増幅(12%)が挙げられています19,20)。また、再生検検体の解析からは、L858R例に比べ、del19例でT790Mが検出されやすく21,22)、T790M陽性例は、陰性例と比較して第一・第二世代EGFR-TKIの投与期間が長い、言い換えればPFSが長いほどT790M陽性率が高いことが示されています23,24)。また、アファチニブ耐性の半数近くがT790Mの発現によるものであることが報告されています25,26)

Doctor's eye

  • 再生検検体の解析からは、del19陽性、長いPFSがT790M陽性の予測因子となる可能性がある。
木村:
T790M陽性例に対するオシメルチニブの耐性機序として、MET増幅やEGFR増幅などの他の遺伝子異常の複合が報告されています。その中でEGFR遺伝子のC797S変異が注目されています27,28)。このうちC797SがT790Mと同一アレルに存在する(in cis)場合にはEGFR-TKIに耐性となりますが、異なるアレルに存在する(in trans)場合には第一世代・第三世代EGFR-TKI併用に感受性を示すことが報告されています29,30)。オシメルチニブ治療後にT790M/C797S(in trans)が確認された症例で第一世代・第三世代EGFR-TKI併用による腫瘍縮小効果が報告されており、一次治療後、オシメルチニブによる二次治療後、オシメルチニブとゲフィチニブ併用の三次治療後で、それぞれ、T790M、T790M+C797S(in trans)、T790M+C797S(in cis)が検出されています31)。以上から、今後は、病勢進行後に優位となるクローンに注目した治療戦略が必要になってくるものと思われます。

Doctor's eye

  • 今後は、病勢進行後に優位となったクローンの変異パターンに注目した治療戦略が必要になってくるものと思われる。

ディスカッション

笠原:
先生のご説明で一次治療、二次治療後の耐性機序はおおむね明確になったかと思いますが、実臨床におけるアファチニブによる一次治療後のT790Mの発現率はどの程度ですか。
米田:
先ほどご紹介した自施設の症例ですが、アファチニブPD後の5例中2例にT790Mの発現がみられました。全体としてT790Mの発現には長期治療が必要と考えられますが、早めに病勢進行がみられる症例もあり、ルーティンとして再生検を行うか、再生検を行わず化学療法に移行すべきか悩むことがあります。
笠原:
木村先生のお話では比較的長期投与されている患者さんでT790Mの発現が高くなるということですから、早めに病勢進行がみられる症例ではT790M発現の可能性は低くなるため、再生検をせずに化学療法にすすむべきか、というお話ですね。
木村:
長期投与例でT790Mが検出されるのではなく、進行が緩徐と考えるほうが納得できる部分もあります。我々の施設では、初回EGFR-TKI耐性時にはT790M陰性で、他の殺細胞性抗癌剤を使用した後にEGFR-TKIによる再投与後にT790Mが検出された経験もしています。EGFR-TKIを長く使用することでT790Mが検出される症例も存在するのではないかと考えています。
笠原:
T790M陽性例ではPFSも長いというデータもあるのでEGFR-TKI治療で本当にT790Mを検出できるのであれば、なるべくT790M優位な状態にもっていったうえで第三世代EGFR-TKIによる治療を行うという考え方はできますね。実際には何回も生検を行って確認するのは難しいと思われますが。
鈴木:
T790Mの陰性から陽性への転換は化学療法後に稀にあるということですが、EGFR-TKIをメインの治療としなければT790M陽性率は高くならないということになりますか。
木村:
EGFR-TKIによる治療によりT790M癌細胞が残存し、選択され、耐性となると考えるほうがわかりやすいと思います。殺細胞性治療によって何らかの選択が生じるかはわかりませんが、EGFR-TKI治療がなければT790Mの検出はないのではないかと思いますね。もともとT790M陰性であったものが陽性になるわけですから。

クローン選択:最新知見からの考察~腫瘍内不均一性と治療戦略の可能性

笠原:
現在、腫瘍内不均一性(intratumor heterogeneity)が話題となっていますが、これは早期に単一の性質であった腫瘍細胞が徐々に新たな変異の発現を通じて不均一なクローン集合となることを意味します32)。この腫瘍内不均一性は、腫瘍の原発巣と転移巣での発現率や発現パターンの違いなども反映すると考えられます。
これをEGFR遺伝子変異に当てはめれば、EGFR遺伝子変異発現細胞の不均一性を意味し、EGFR-TKIの有効性を左右すると考えられますが、EGFR遺伝子変異発現細胞のEGFR-TKIに対する感受性はそれぞれ異なり、多くのEGFR遺伝子変異発現細胞がアファチニブに感受性であることが報告されています33)
また、EGFR遺伝子変異導入細胞のEGFR-TKIに対する感受性の検討34)では、G719A、G719C、G719S、S768I、L861Gミスセンス変異などのEGFR遺伝子単一変異を導入した細胞のほとんどが、第一世代・第三世代EGFR-TKIに比べ、アファチニブに高い感受性を示したほか、頻度の高いuncommon mutation導入細胞やcompound mutation導入細胞のほとんどがアファチニブに高い感受性を示すことが報告されています(図4)。
これを臨床的に裏付けるものとして、LUX-Lung3/6/7試験においてアファチニブによる一次治療後にオシメルチニブによる治療を受けた患者(ほとんどが3 次治療以降)の治療期間データ35)が挙げられます。これらの試験では、治療ラインは様々ですが、オシメルチニブ治療期間中央値は、20.2ヵ月(95%CI、12.8-31.5ヵ月)と予想外に長く、del19陽性例やL858R陽性例で治療期間に差は認められませんでした。容易な比較はできませんが、これは、AURA3試験36)でEGFR-TKIによる一次治療後にオシメルチニブによる二次治療を受けた患者のPFS中央値10.1ヵ月(95%CI、8.3-12.3ヵ月)の2倍という結果であり、注目に値すると思われます。

Doctor's eye

  • EGFR遺伝子単一変異を導入した細胞のほとんどが、第一世代・第三世代EGFR-TKIに比べ、アファチニブに高い感受性を示したほか、頻度の高いuncommon mutation導入細胞やcompound mutation導入細胞のほとんどがアファチニブに高い感受性を示すことが報告されている。

ディスカッション

鈴木:
先程挙げられたアファチニブとオシメルチニブによるシークエンス療法が有効な症例も考えられますね。PFSが長いほどT790Mが検出される可能性が高くなるという報告もありますし、T790Mを検出できる患者群が同定できれば、結果としてシークエンス療法でOSも高くなるのではないかと思います。
笠原:
木村先生にご紹介いただいたデータでは、del19陽性例でT790Mが検出されやすいということでしたね。
鈴木:
Compound mutationでは逆にdel19陽性例が少ないという報告もありましたから、悩ましい部分もあります。
笠原:
アファチニブでは減量による効果への影響が少なく、副作用が軽減される可能性を示すエビデンスがありますし、副作用管理に関する技能が蓄積されているわけですから、用量調整により長期に投与を継続することでT790M の発現が検出され、PFSも長くなることが実臨床で再現されれば違ってくると思いますね。ただし、鈴木先生がおっしゃるように、T790Mの発現がどのような患者で検出されるか不明なことが課題でしょうか。
柴田:
オシメルチニブによる一次治療後に化学療法を行い、さらにその後のEGFR-TKIによるリチャレンジがどういう結果になるかなどもみてみたいですね。
木村:
EGFR遺伝子検査ではT790M陽性とはならないけれど、T790M陽性癌細胞が低い比率で存在しているような症例があって、EGFR-TKI治療の継続や追加によって、T790Mの比率が高まり陽性となる可能性もあるのではないかと思うことがありますね。
米田:
アファチニブを一次治療、オシメルチニブを二次治療とするシークエンス療法では、用量調整によりアファチニブの副作用を抑えることでシークエンス療法が可能になると思いますね。ただし、オシメルチニブを一次治療に使ったうえでデータを精査する必要はあります。
木村:
鈴木先生と基本的に同じ考えなのですが、やはり仮説ということもありますから、研究レベルではcompound mutationが治療によってどのように変化し、治療効果に影響を与えるか、どのようなシークエンス療法でPFSなどに対する治療効果が変化するか、などを検討する必要があると思います。
笠原:
オシメルチニブによる一次治療が趨勢となることは予想できますし、それはそれでよいのではないかとも思います。一方で、第一世代・第二世代のEGFR-TKIでは臨床経過が予想できる部分がありますから、アファチニブを用量マネジメントした場合の生存ベネフィットが明らかになれば治療戦略も描きやすくなるのではないかと思いますね。先生方もおっしゃるように、第三世代EGFR-TKIが一次治療として使用されることになれば様々な場面で新たな問題が提起され、治療も変わっていくことと思われます。今後の展開に期待したいと思います。本日は活発なご討議をいただき、ありがとうございました。

Doctor's eye

  • PFSが長いほどT790Mが検出される可能性が高くなるという報告もあることから、T790Mを検出できる患者群が同定できれば、アファチニブとオシメルチニブによるシークエンス療法でOSも高くなると考えられる。

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5)、6)、7)、8)、9)、10)、35)はベーリンガーインゲルハイム社の支援により実施された

図1 LUX-Lung 3 試験における主な副作用発現率:減量前後での比較

図2 LUX-Lung 3 試験における減量の有無でみたPFS

図3 厚生連高岡病院の「がん専門薬剤外来」:支援相談、緩和ケア、薬物療法、輸血などの処置を集中させ、進行がんの患者さんの状態確認が一か所で完結する体制がとられている。

図4 EGFR 遺伝子のcompound mutation導入細胞のEGFR-TKI 感受性(in vitro)