肺がんエキスパートの知見EGFR遺伝子変異別、年齢および全身状態（PS）でみたEGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対する治療戦略
治療ベネフィットの最大化に向けて

第一世代EGFR-TKI 臨床試験データ

井谷：

これまでに第一世代EGFR-TKIの大規模試験から多くの報告がなされていますが、まず、プラチナダブレットとの直接比較でゲフィチニブのEGFR 遺伝子変異陽性例に対する化学療法に優る有効性が示され、EGFR-TKIがEGFR 遺伝子変異陽性進行NSCLC例に対する標準治療と位置付けられるにいたっています^1）。EGFR 遺伝子変異陽性進行NSCLC 例に対する一次治療として化学療法との比較でゲフィチニブによるPFS の有意な延長が認められ、OSでは同程度の結果が示されたほか^2,3）、エルロチニブでも化学療法との比較で同様の結果が示されています^4,5）。
これまでのデータから、EGFR-TKI ではPFS中央値は約8.4ヵ月～13.1ヵ月であり、OSは化学療法を先行した場合と統計学的な差は報告されておらず、化学療法、EGFR-TKIのいずれを一次治療とした場合もOSは変わらないと考えられています^1-11）。

第二世代EGFR-TKI 臨床試験データ：LUX-Lung 3/6/7 試験を中心に

大舘：

第二世代EGFR-TKIアファチニブでは多くのLUXLung試験の結果が報告されていますが、LUX-Lung 3/6試験^9-11）ではともに未治療NSCLC 例を対象にプラチナベース化学療法とアファチニブ単剤が比較され、アファチニブでPFS が延長された一方、OSではアファチニブで延長傾向はみられたものの差は認められなかったという結果でした（表1）。しかし、発現頻度の高い遺伝子変異（commonmutation）による層別解析では、EGFR-TKIでははじめて化学療法に比べOSを延長することが示されました。

表1　EGFR遺伝子変異陽性NSCLCの一次治療：EGFR-TKIと化学療法（CT）の比較試験

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大舘：

また、Del19、L858R点突然変異による層別解析ではDel19 例でのOS の延長が認められています。
LUX-Lung 7試験^12）ではアファチニブとゲフィチニブの直接比較がなされ、PFS中央値の差（11.0 vs. 10.9）は小さいものの1年目くらいから差が開き始め、ハザード比は0.73（0.57-0.95）とアファチニブで病勢進行の抑制が示されています（図1）。OS の中央値（月）は、ゲフィチニブの24.5ヵ月に対し、アファチニブは27.9ヵ月でした^12,13）。
また、安全性の比較では、アファチニブでは下痢、皮疹、口内炎、爪囲炎などの皮膚・粘膜障害が、ゲフィチニブではALT/AST上昇などの肝障害および間質性肺疾患（ILD）がみられ、毒性プロファイルが異なることが示されています。

図1　LUX-Lung 7試験におけるPFS（海外データ）

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大舘：

なお、LUX-Lung 2/3/6 試験統合解析^14）では発現頻度が低い遺伝子変異（uncommon/minor mutation）例（エクソン18-21の点突然変異・重複例、T790M変異単独・他の変異併発例、エクソン20挿入変異例）での有効性比較がなされ、エクソン18-21点突然変異・重複例で、化学療法に比べ、アファチニブでPFS の延長が示唆されています（図2）。
以上の結果から、アファチニブはNSCLCに対し治療効果が期待されるEGFR-TKIでありますが、アファチニブの治療効果を最大化するためには、QOLやPSの低下につながる皮膚・粘膜障害の管理が重要となります。

図2　発現頻度の低いEGFR遺伝子変異を有図2するNSCLC例におけるPFS（海外データ）

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EGFR-TKIにおける副作用・用量調整

アファチニブの治療ポテンシャルを探る

伊藤：

ゲフィチニブとアファチニブを直接比較したLUXLung7 試験^12）におけるPFS のハザード比は0.73（95％CI 0.57-0.95）でした。一般的に、治療効果はハザード比でみることが重要といわれています。また、EGFR 遺伝子変異の生存率は、Del19 のハザード比が0.83（95％ CI0.58-1.17）、L858R のハザード比が0.91（95％ CI 0.62-1.36）でした（図5）。
LUX-Lung 7 試験^13）はPhase2B という試験設定であり、情報としては限界があるものの、薬剤のパワーを測るには重要な情報と考えます。
なお、アファチニブ長期投与例ではT790M の発現頻度は約50％と、第一世代EGFR-TKI 治療後のPD 例と同程度であることが示されています^17）。

また、LUX-Lung 7 試験ではオシメルチニブへの移行例が、アファチニブ治療例、ゲフィチニブ治療例でそれぞれ、13.7% と14.6% という点からも、T790M の発現率はほぼ同程度であると考えられます。それであれば同じようにオシメルチニブの後治療を受ける事が出来ます。その際、重要になってくるのが、クローンの選択的蓄積（clonal selection）と呼ばれる考え方です。アファチニブではEGFR 変異細胞に対する広範な効果があり、uncommon/minor mutationやcompound mutation を阻害することが知られています^18）。アファチニブではT790M 変異クローンのclonalselection が長期的な効果につながっていると考えられています^13,19-21）。

以上から、現在一次治療に使われているEGFR-TKI の中でアファチニブはPFS を延長する可能性が示されており、T790M の発現頻度では第一世代EGFR-TKI との差は認められず、OS を延長する可能性もあることから、第三世代EGFR-TKIの将来的な使用を念頭とした一次治療ではアファチニブが有力な選択肢となる可能性があると考えられます。

図5　LUX-Lung 7 におけるEGFR遺伝子変異による生存率の比較

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アファチニブ導入時の留意事項

大舘：

アファチニブでは、最初の下痢管理が重要なため教育入院の意味を含め1～ 2 週間の入院による導入が主流と考えられますね。

井谷：

皆さんは、ほぼ肝代謝されるアファチニブでは腎機能に応じた減量を要しない、という意見ですね。

山口：

私の経験では下痢が懸念材料となる透析例でも、減量による使用ではアファチニブで下痢も皮疹も認められず、薬物血中濃度も維持されています。

丹羽：

入院による導入であれば、減量ではなく、安全性を担保しつつ、治療効果を考え、常用量で始めることも考慮すべきではないでしょうか。

伊藤：

アファチニブでは血中濃度が高い場合に副作用が認められ、減量により改善することから、アファチニブは副作用をみながら用量調節すべき薬剤ではないかと考えられます。
したがって、入院による導入では、入院中に副作用の発現パターン、治療継続の可能性、至適濃度などを見定めることが重要と思われます。

丹羽：

今後は、患者さん個々に合わせた開始用量の検討も重要になるかもしれません。

生存ベネフィットを念頭にした副作用管理と薬剤選択

丹羽：

LUX-Lung 7試験では、LUX-Lung 3/6 試験に比べ、副作用発現の安定化がみられます。現在は、ASCOの下痢対処（止痢剤の使用）に関するガイドラインの浸透により下痢は管理すべき副作用という認識ができつつあることから、プラチナダブレット使用の際の嘔吐同様、アファチニブでもきちんと下痢を管理しつつ投与するという考え方にシフトしていく必要があると思います。

山口：

毒性の発現は血中濃度に依存することが予測されますから、個々の患者で至適血中濃度を見定めることで効果と副作用の発現のバランスが得られると考えられます。したがって、アファチニブでは、副作用管理というよりも、皮膚症状・下痢症状の発現とともに早期に血中濃度の適正化を図り、治療を継続する用量管理が重要と考えられます。副作用の管理においては、コメディカルや他の診療科の役割の重要性が示唆されますが、いかがでしょうか。

大舘：

現在のところ、残念ながら、われわれの施設では、コメディカルによる介入はなく、爪囲炎、頭皮症状などは患者の自己申告で検知されることもあるというのが現状です。

井谷：

われわれの施設では、EGFR-TKI 服用患者に対する口腔ケアチームによるケアが有効に機能しており、外来での患者フォローアップもできています。

伊藤：

われわれの施設では、治療効果の最大化を念頭に、外来での看護師によるアンケートベースの副作用モニタリング、歯科口腔外科、皮膚科による副作用管理が日常的に行われており、治療継続につながっています。

山口：

これまでアファチニブの副作用として口内炎はクローズアップされていませんでしたが、思いのほか発現が多い副作用と思われます。皆さんはどう対応されていますか。

丹羽：

外用薬ケナログ、口腔洗浄剤ハチアズレ、キシロカインなどを用いて対処しています。

井谷：

ハチアズレは多用しますね。真菌感染症リスクからステロイドは慎重投与をする旨、歯科口腔外科からアドバイスがありました。

大舘：

口内炎がひどいときにはキシロカイン、ハチアズレを用います。ステロイド口腔内用軟膏ではご指摘のように真菌感染症が問題となりました。

伊藤：

副作用管理で重要なのは、患者にとってのエンドポイントはやはり生存であることから、EGFR-TKI の使用では患者QOL の担保と管理の容易さを目的としたいわゆるダブルQOLではなく、医師として、一次以降の治療を考え、副作用に対応しつつ、患者の生存延長への期待に応えていくことではないかと思われます。

山口：

その通りですね。最近FLAURA 試験の結果が示されましたが、一次治療における第一選択をどのようにお考えですか。

井谷：

副作用管理が大変であることも確かですが、一次治療に第三世代EGFR-TKI を選択することが生存の改善につながるかどうかが不明な現在、今後、EGFR-TKI それぞれの逐次使用を検討していく必要がありますね。

丹羽：

今後は、プラチナダブレットを二次治療に用いる機会を逸さないようなEGFR-TKI の選択に留意するとともに、クローン選択を念頭にアファチニブを選択し、T790M の発現を待ってオシメルチニブによりOS ベネフィットを最大化するという方向性も考えられますね。

伊藤：

アファチニブの有効性は高齢者でも示されていますが、高齢者で説明同意を得るのは困難という側面もあり、患者により、生存ベネフィットの優先、QOL の優先、PS 改善の優先、等、個々に考えていく必要もありますね。

山口：

アファチニブの有効性を活かすためには、皮膚症状・下痢症状の発現を認めたら早期に血中濃度の適正化を図り、用量管理による治療継続を通して生存を延長させる治療戦略が必要と考えられますね。