肺がんエキスパートの知見Uncommon/Compound EGFR遺伝子変異に対するジオトリフの有用性

インタビュー日:2019年8月29日(木)

新潟県立がんセンター新潟病院 内科 内科部長
三浦 理 先生

新潟県立がんセンター新潟病院 内科 内科部長 三浦 理 先生

2019 年に次世代シークエンシング(NGS) を用いた遺伝子検査が使用可能になりました。EGFR遺伝子変異肺癌は治療だけでなく、遺伝子変異の検査方法も変化してきています。検査方法の変化に伴い、今まで未検出だったUncommon mutation やCompound mutation がより多く検出される可能性が考えられます。

先生は、Uncommon mutation やCompound mutation が検出された場合、どのような治療ストラテジーを立てますか?今回は、新潟県立がんセンター新潟病院 内科部長である三浦理先生に、「Uncommon mutation/Compound mutation のEGFR遺伝子変異に対するジオトリフの有用性」について解説いただきました。ぜひ肺がん患者さんの治療にお役立てください。(インタビューをビデオで見る - 再生時間 07:15

目次

  • Compound mutation を含むUncommon mutation に対するジオトリフの有効性・安全性とは?
  • Uncommon mutationに対する阻害活性の違いについて
  • Uncommon mutationに対するジオトリフの臨床試験
  • Uncommon mutationに対するジオトリフの奏効率
  • ジオトリフの安全性について

Compound mutation を含むUncommon mutation に対するジオトリフの有効性・安全性とは?

三浦先生:
EGFR遺伝子変異陽性肺癌は治療だけでなく、検査方法も変化しています。それに伴って、これまであまり検出されていなかったCompound mutation の検出が増えていく可能性が考えられます。Compound mutation が検出された場合、Common mutation と同じ治療ストラテジーで良いのか、それとも新たな治療ストラテジーを立てていくのか、考えておくことが大切です。
ジオトリフは、EGFR-TKI の中で、Compound mutation を含むUncommon mutation に対する有効性・安全性が示されています。今回はジオトリフのUncommon mutation に対する臨床成績について紹介します。

Uncommon mutationに対する阻害活性の違いについて

三浦先生:
最初にご覧いただきたいのが各EGFR-TKI におけるUncommon mutation に対する阻害活性の違いです。ジオトリフは、検出頻度の高いUncommon mutation であるL861Q やG719X に対して親和性が高いことがin vitroにおいて示されています。

EGFR遺伝子変異発現細胞に対するEGFR-TKIのIC50値(in vitro)

Uncommon mutationに対するジオトリフの臨床試験

三浦先生:
ジオトリフのUncommon mutation に対する臨床成績を紹介します。LUX-Lung 2、3、6 試験に参加したEGFR遺伝子変異陽性肺癌でジオトリフが投与され、かつUncommon mutation を有する75 例を、Uncommon mutation であるエクソン18~21 のSingle mutation またはこれらの変異を含むCompound mutation を有するグループ1、T790M のSingle mutationあるいは他の変異とのCompound mutation を有するグループ2、エクソン20 挿入変異を有するグループ3 の3 グループに分けて検討を行いました。グループ1 ではL861Q およびG719X が多く含まれ、Compound mutation も多く含まれていました。

試験概要
症例解析の流れ
遺伝子変異タイプの内訳

Uncommon mutationに対するジオトリフの奏効率

三浦先生:
その結果、Uncommon mutation のうち、G719X、L861Q およびS768Iの変異に対するジオトリフの奏効率は、それぞれ、77.8%、56.3%および100%でした。これらのUncommon mutation を含むグループ1 のPFS 中央値は10.7 ヵ月で、T790M を含むグループ2 およびエクソン20 挿入変異を有するグループ3 では2.9 ヵ月および2.7 ヵ月、また、化学療法群では8.2 ヵ月でした。

ジオトリフのG719X、L861Q、S768Iに対する有効性
PFS

三浦先生:
これらの臨床試験の結果から、ジオトリフはグループ1 の Uncommon mutation 及びCompound mutation に対する有効性が認められ、2018 年1 月、米国食品医薬品局(FDA)においてL861Q、G719X、S768I の3 つのuncommon mutation のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌に対して使用が認められました1)

  1. 1)米国FDA 承認薬データベース(ジオトリフ)
    https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/201292s014lbl.pdf

ジオトリフの安全性について

三浦先生:
安全性について、LUX-Lung 2 試験では、ジオトリフ40mg 群の副作用発現率は100.0%であり、発現率50 % 以上の副作用として下痢(96.7%)、発疹/ざ瘡(90.0%)、爪の異常(80.0%)、口内炎(50.0%)が認められました。
LUX-Lung 3 試験では、ジオトリフ群の副作用発現率は99.6%であり、発現率50%以上の副作用として下痢(95.2%)、発疹/ざ瘡(89.1%)、口内炎(72.1%)、爪の異常(61.1%)が認められ、Grade 3 以上で発現率10%以上の副作用としては発疹/ざ瘡(16.2%)、下痢(14.4%)、爪の異常(11.8%)が認められました。PEM+CDDP 群の副作用発現率は95.5%であり、発現率50%以上の副作用として悪心(65.8%)、食欲減退(53.2%)が認められ、Grade 3以上で発現率10%以上の副作用としては好中球減少症(18.0%)、疲労(12.6%)が認められました。
LUX-Lung 6 試験では、ジオトリフ群の副作用発現率は98.7%であり、発現率50%以上の副作用として下痢(88.3%)、発疹/ざ瘡(80.8%)、口内炎/粘膜炎(51.9%)が認められました。GEM+CDDP 群の副作用発現率は99.1%であり、発現率50 % 以上の副作用として嘔吐(80.5%)、悪心(75.2%)が認められました。

安全性

おわりに

本日ご紹介したように、ジオリフはUncommon mutation 及びCompound mutation に対する有効性・安全性が示されており、米国食品医薬品局(FDA) において、L861Q、G719X、S768I の3 つのuncommon mutation に対して使用が認められています1)。Uncommon mutation およびCompound mutation のEGFR遺伝子変異陽性肺癌治療に、ジオトリフは有用な選択肢と言えると思います。今後さらなる知見が蓄積されていくことに期待したいと思います。

  1. 1) 米国FDA 承認薬データベース(ジオトリフ)
    https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/201292s014lbl.pdf

※Compound mutation に対して必要な治療ストラテジーについて三浦先生にお伺いをした前回インタビュー(「Uncommon,Compound EGFR遺伝子変異のインパクト」)も、ぜひ合わせてご覧ください。

ビデオで見る (再生時間 07:15)

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2020年1月作成