ジオトリフ 製品紹介10 REASONS
~ジオトリフ®を選ぶ10の理由~

【REASON 3】
ジオトリフ®は、世界で初めて承認された不可逆的ErbBファミリー阻害薬であり、複数の臨床試験で有効性が示された

作用機序

  • ErbBファミリーには、EGFR (ErbB1)、HER2(ErbB2)、ErbB3、ErbB4の4つの受容体がある5)
  • ErbBファミリーは他のErbBファミリーとともに二量体を形成し、シグナル伝達経路を活性化する5)
  • EGFR遺伝子変異は、ErbBファミリーのシグナル伝達経路に異常を引き起こし、腫瘍細胞の増殖と浸潤を促進する5)
作用機序

第一世代EGFR-TKIのゲフィチニブとエルロチニブはEGFRを可逆的に阻害するのに対して、第二世代EGFR-TKIのジオトリフ® はすべてのErbBファミリーのキナーゼ活性を不可逆的に阻害する5-7)

  • 5) Solca F, et al. J Pharmacol Exp Ther 2012:343(2):342-350
    ※本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援により実施された
  • 6) IRESSA® (ゲフィチニブ)製品概要、 2014.
  • 7) TARCEVA® (エルロチニブ) 製品概要、2014.

結合親和性と選択性(in vitro

  • ジオトリフ®は、選択的にErbBファミリー(EGFR、HER2、ErbB4)を阻害する5,8)
  • ジオトリフ®は、ErbBファミリーへの高い選択性を有しており、HGFRやVEGFR2など他のキナーゼに対する阻害活性は10,000分の1未満である5,8)
ジオトリフ®の結合親和性と選択性(in vitro
ジオトリフ®の結合親和性と選択性(in vitro)

HGFR = hepatocyte growth factor receptor; VEGFR2 = vascular endothelial growth factor receptor 2.

IC50: 50%阻害濃度
対象・方法:In vitroで、ジオトリフ®のErbBファミリーおよびHGFR、VEGFR2などへの結合親和性を評価した。

  • 5) Solca F, et al. J Pharmacol Exp Ther 2012:343(2):342-350
    ※本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援により実施された
  • 8) Li D, et al. Oncogene 200827(34):4702-4711
    ※本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援により実施された

In vitroにおける阻害作用

  • EGFR阻害作用を評価するためにwash out実験を行ったところ、ジオトリフ®はEGFRのリン酸化を持続的に阻害することが示された5)
ジオトリフ®のEGFRリン酸化阻害作用(in vitro
ジオトリフ®のEGFRリン酸化阻害作用(in vitro)

対象・方法:A431細胞をジオトリフ®またはゲフィチニブなどのリン酸化阻害薬を含む培地で1時間培養し、EGFで刺激した。薬剤wash out後(0時間、8時間、24時間、48時間)にEGFRのリン酸化率を評価した。

  • 5) Solca, et al. J Pharmacol Exp Ther 2012:343(2):342-350
    ※本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援により実施された
  • ジオトリフ®は、可逆的EGFR-TKIsと比べて、活性型または抵抗性遺伝子変異を有するEGFRに対して高い阻害作用を示した(p<0.05、対応のない2標本Student's t検定)8,9)
EGFR-TKIsの細胞増殖阻害活性
EGFR-TKIsの細胞増殖阻害活性

IC50 [nM] によりEGFR遺伝子変異陽性NSCLCの増殖阻害活性を評価

対象・方法:肺癌の細胞株を用いて、ジオトリフ、ゲフィチニブなどEGFR-TKIsの細胞増殖阻害活性を評価した。

  • 8) Li D, et al. Oncogene 2008:27(34):4702-4711
    ※本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援により実施された
EGFRキナーゼ活性の阻害作用
EGFRキナーゼ活性の阻害作用

IC50 [nM] によりin vitroにおけるEGFRキナーゼ活性の阻害作用を評価
n=2は個々の値、n>3は幾何平均値

TKI = チロシンキナーゼ阻害薬; EC50 = 50%効果濃度
IC50 = 50%阻害濃度

対象・方法:EGFR遺伝子野生型または変異型の細胞株を各種EGFR-TKIsで2時間培養した後、ELISA法を用いてIC50を検討した。

  • 9) Cross DA, et al. Cancer Discov 2014:4(9):1046-1061
    ※本研究はアストラゼネカ社の支援により実施された

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