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IPFの臨床/検査

IPFに特徴的な臨床/検査所見は?

IPFに特徴的な臨床像として、乾性咳嗽、労作時呼吸困難、ばち指があります。

IPFは、これらの臨床所見に加えて、聴診、血液検査、呼吸機能検査、画像検査[胸部X線、高分解能CT(HRCT)]を行い、臨床的にIPFと診断されます。

IPFの主な臨床所見と検査所見

臨床所見 主訴 乾性咳嗽、労作時呼吸困難
聴診所見*1 捻髪音(fine crackles、ベルクロラ音):90%前後に認められる
身体所見 ばち指:30~60%前後に認められる(手指、足趾)
チアノーゼ、肺性心、末梢性浮腫など:末期に認められる
その他 発熱している場合:感染症併発、急性増悪を疑う
膠原病に伴う間質性肺炎の除外
検査所見 血液検査所見*2 KL-6、SP-A、SP-D:血清マーカーとして高率に陽性
乳酸脱水素酵素(LDH):高値を示す
自己抗体(抗核抗体、リウマチ因子):10~20%に認められる
高い抗体価(>1:160)は膠原病の存在を疑う
腫瘍マーカーの上昇:CEA、CA19-9、SLXなどの上昇
肺癌などの合併の除外が必要
呼吸機能検査所見*3 拘束性換気障害:肺活量(VC)、全肺気量(TLC)が減少
肺拡散能(DLco):初期より低下することが多い
労作時低酸素血症:肺胞気-動脈血酸素分圧較差(A-aDO2)の開大
動脈血酸素分圧(PaO2)、動脈血酸素飽和度(SaO2)の低下
気腫合併肺線維症(CPFE):喫煙と強い相関
努力肺活量(FVC)やVCの減少軽微、気流閉塞を伴う
肺高血圧症の合併:進行期に認められる
安静時平均肺動脈圧>25mmHgの場合は予後不良
気管支肺胞洗浄
(BAL)
他のIIPsを除外するための補助診断法として有用
細胞分画の特徴:リンパ球の比率が正常に近く、マクロファージ優位

文献 1-3)より作成

文献

  1. 1)日本呼吸器学会 びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会. 第Ⅱ章 診断の進め方. In: 特発性間質性肺炎 診断と治療の手引き(改訂第3版). 東京: 南江堂; 2016: 5-43.
  2. 2)日本呼吸器学会 びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会. 第Ⅲ章 IIPs各疾患の概念と診断・治療. In: 特発性間質性肺炎 診断と治療の手引き(改訂第3版). 東京: 南江堂; 2016: 45-60.
  3. 3)厚生労働省. 指定難病一覧(概要、診断基準等・新規申請用臨床調査個人票), 特発性間質性肺炎 概要、診断基準等; http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-Kenkoukyoku/0000089948.pdf

IPFに特徴的な聴診所見は?

IPF患者の90%前後に背側肺底部の捻髪音(fine crackles)*と呼ばれる特徴的な音が聴取されます1)

IPF 1
IPF 2
COPD 1
COPD 2
健常例 1
健常例 2
  • *:「パチパチ」「バリバリ」という特徴的な音である捻髪音は、マジックテープをはがす音に似ていることから、マジックテープのメーカー(ベルクロ社)にちなみ、「ベルクロラ音」とも呼ばれます。

文献

  1. 1)American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 646-664.

IPFで異常がみられる血液検査所見は?

血液検査には、IPFの確定診断に有用なものはありませんが、IPFを疑うきっかけや病態のモニタリング、治療反応の評価や除外すべき原因疾患の鑑別に有用なものがあります。
IPFでは、肺胞上皮由来の血清マーカーであるKL-6、SP-A、SP-Dが高率に陽性となります。また、乳酸脱水素酵素(LDH)が高値を示すことがあり、IPFの急性増悪時には、KL-6、SP-A、SP-D、LDHの4種類の血清マーカーが上昇することが知られています。
IPFの一部では自己抗体(抗核抗体、リウマチ因子)が陽性となりますが、非常に高い抗体価の場合は、膠原病を念頭においた治療が必要です。また、腫瘍マーカー(CEA、CA19-9、SLXなど)が軽度上昇することがありますが、その場合は肺癌の除外診断が必須となります。

IPFで異常がみられる呼吸機能検査は?

IPFでは、拘束性換気障害[肺活量(VC)や全肺気量(TLC)の減少]や拡散障害[一酸化炭素肺拡散能(DLco)の低下]がみられます。
IPFを含む特発性間質性肺炎(IIPs)の厚生労働省の特定疾患認定基準では、%VCが80%未満で拘束性換気障害、%DLcoが80%未満で拡散障害と定義されています。
また、IPFでは、ガス交換能の指標である動脈血酸素分圧(PaO2)や動脈血酸素飽和度(SaO2)などの低下や、肺胞気-動脈血酸素分圧較差[A-aDO2:肺胞気酸素分圧(PAO2)とPaO2の差]の開大が認められることがあります。なお、IPFでは安静時PaO2が正常であっても、労作時の酸素分圧、酸素飽和度の低下が認められる場合があることから、重症度を評価する際には安静時PaO2に加えて、6分間歩行時の経皮的酸素飽和度(SpO2)の測定結果がもうひとつの指標となります。

IPFに特徴的なHRCT所見は?

HRCT画像診断における典型的なIPF像は「UIPパターン」と呼ばれます。アメリカ胸部医学会(ATS)/ヨーロッパ呼吸器学会(ERS)/日本呼吸器学会(JRS)/ラテンアメリカ胸部医学会(ALAT)の国際診断ガイドライン(2018年)において、HRCT所見での「UIPパターン」は下表に示された2つの典型的なUIP所見を満たすこととされています。他の疾患が示唆される所見がみられる場合はAlternative diagnosisに分類されます1)

ATS/ERS/JRS/ALAT国際診断ガイドライン(2018年)におけるHRCTパターン1)

UIP

  • 胸膜直下、肺底部優位
    (分布は時に不均一)*1
  • 蜂巣肺
    (末梢性の牽引性気管支拡張または細気管支拡張を伴う場合も、伴わない場合も)*2

Probable UIP

  • 胸膜直下、肺底部優位
    (分布は時に不均一)*1
  • 末梢性の牽引性気管支拡張または細気管支拡張を伴う網状影
  • 軽度のすりガラス影がみられる場合がある

Indeterminate for UIP

  • 胸膜直下、肺底部優位
  • わずかな網状影、軽度のすりガラス影、または変性がみられる場合がある
    (早期UIPパターン)
  • 他に特定の病因が示唆されない肺線維症のCT所見および/または分布
    (真のIndeterminate)

Alternative Diagnosis

他疾患が示唆される所見

  • CTの特徴
    • 嚢胞
    • 顕著なモザイクパターン
    • すりガラス影優位
    • 多数の微小結節
    • 小葉中心性の結節
    • 結節
    • コンソリデーション
  • 優位な分布
    • 気管支血管束周囲
    • リンパ管周囲
    • 上・中肺野
  • その他
    • 胸膜プラーク
      (石綿肺を考慮)
    • 食道拡張(膠原病を考慮)
    • 鎖骨遠位端のびらん
      (関節リウマチを考慮)
    • 広範なリンパ節腫大
      (その他の病因を考慮)
    • 胸水、胸膜肥厚
      (膠原病/薬剤性を考慮)
  • *1 異なる分布:時にびまん性、非対称の場合もある。
  • *2 重複するCTの特徴:軽度のすりガラス影、網状影、肺骨化。

典型的なIPFでは、主に両側中下肺野、末梢側優位に斑状の網状影がみられます。しばしば末梢性の牽引性気管支拡張を伴い、蜂巣肺が特徴的です。蜂巣肺は、通常3~10mm大(時にそれ以上)で明確な壁を有する1層または多層の密集した嚢胞状陰影として描出されます。また、すりガラス影もみられることがありますが、網状影よりは広範ではありません。牽引性気管支拡張を伴わないすりガラス影の出現は、IPF急性増悪発現の徴候と考えられます。

HRCTの典型像1)

UIPパターン

UIPパターン

(A-C)軸位断、(D)冠状断HRCT画像:胸膜直下、肺底部優位の蜂巣肺を示す。同時に軽度のすりガラス影がみられる。(E)蜂巣肺の典型的な特徴を示す左下葉の拡大図である。集簇した嚢胞状の気腔としてみられ、その気腔は明確な壁を有し、さまざまな直径があり、1層または多層でみられる(矢印)。

Probable UIPパターン

Probable UIPパターン

(A-C)軸位断、(D)両側の冠状断HRCT画像、(E)右下葉の矢状断の拡大画像であり、胸膜直下、肺底部優位の末梢気管支拡張がある網状影を示す。末梢の牽引性気管支拡張は、CTの切断面に対する方向性に依存して、管状(矢印)または嚢胞性(矢頭)構造としてみられる。両側の肺の胸膜直下に軽度のすりガラス影が存在するが、蜂巣肺は存在しない。病理所見でUIPと確認された。

Indeterminate for UIPパターン(早期UIPを示す)

Indeterminate for UIPパターン(早期UIPを示す)

(A、B)軸位断、(C)両側の冠状断HRCT画像、(D)仰臥位での右肺拡大図であり、胸膜直下領域(矢印)、肺底部優位のすりガラス影とわずかな網状影を示す。(E)腹臥位の下部肺領域の軸位断画像であり、非換気肺領域の一貫した肺浸潤を示し、重力による異常は除外された。病理所見でUIPと確認された。

Indeterminate for UIPパターン

HRCTの典型像

(A-C)軸位断は、蜂巣肺を含む広範な肺浸潤、軽度~顕著なすりガラス影を示し、両側に非対称に分布し、胸膜直下優位ではない。

Alternative diagnosis

HRCTの典型像

(A、B)深吸気時の軸位断画像は播種性肺浸潤を示し、肺底部で二次小葉がみられている。(C)呼気時の軸位断画像より、小葉のAir trappingが確認でき、すべての所見から慢性過敏性肺炎が強く示唆される。

文献

  1. 1)Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2018; 198: e44-e68.

IPFに特徴的な外科的肺生検による病理所見は?

アメリカ胸部医学会(ATS)/ヨーロッパ呼吸器学会(ERS)/日本呼吸器学会(JRS)/ラテンアメリカ胸部医学会(ALAT)の国際診断ガイドライン(2018年)において、病理組織学的な「UIPパターン」は、下表に示された4つの典型的なUIP所見を満たすことに加えて、他の診断を示唆する所見(Alternative diagnosis)がみられないことと定義されています1)

ATS/ERS/JRS/ALAT国際診断ガイドライン(2018年)における病理組織パターンとその特徴1)

UIP

  • 構造破壊を伴う著しい線維化(例:破壊的な瘢痕および/または蜂巣肺)
  • 胸膜直下および/または小葉間隔壁近傍優位に分布する線維化
  • 肺実質内の斑状の線維化
  • 線維芽細胞巣
  • 他の診断を示唆する所見がない

Probable UIP

  • カラム1のいくつかの病理組織学的所見が存在するが、IPF/UIPの確定診断は不可能

および

  • 他の診断を示唆する所見がない

または

  • 蜂巣肺のみ

Indeterminate for UIP

  • UIP以外のパターン優位な特徴、または別の原因による二次的なUIPに優位な特徴*1を有する、構造破壊を伴うまたは伴わない線維化
  • カラム1のいくつかの病理組織学的所見を有するが、その他の所見から他の診断が示唆される*2

Alternative Diagnosis

  • 生検により、他のIIPsの病理組織学的パターン(例:線維芽細胞巣の欠如または密でない線維化)の所見
  • 他の疾患を示す病理組織学的所見(例:過敏性肺炎、ランゲルハンス細胞組織球症、サルコイドーシス、リンパ脈管筋腫症)
  1. *1 肉芽腫、硝子膜(IPFの急性増悪に関連する場合を除き、一部の患者では徴候が現れている可能性がある)、顕著な気道中心性病変、線維化を伴わない炎症細胞浸潤、著しい慢性線維性胸膜炎、器質化肺炎。上記の特徴は、熟練していない場合ははっきりとみられないことがあり、しばしば特異的に探索する必要がある。
  2. *2 Alternative diagnosis疑いの可能性が増大する特徴として、蜂巣肺領域から離れた部位にみられる炎症細胞浸潤、二次リンパ組織を含む顕著なリンパ過形成、および広範な気管支上皮化生を含む、明確な細気管支中心性の分布がある。

IPFの病理像は、構造破壊を伴う著しい線維化病変および蜂巣肺が散在し、あまり損傷を受けていない部分または正常肺が低倍率で不均一に分布します。病変は胸膜直下/傍隔壁優位です。線維化病変は主に高密度のコラーゲンから構成され、線維芽細胞巣(fibroblastic foci)がみられます。蜂巣肺は嚢胞性かつ線維化性の気腔から構成されており、しばしば細気管支上皮細胞により裏打ちされ、粘液や蛋白物質が充満していることもあります。平滑筋の増生は、通常、線維化病変や蜂巣肺病変でみられます。通常、炎症細胞浸潤は軽微なことが多く、部分的にⅡ型肺胞上皮の腫大増生や扁平上皮化生がみられることもあります。

病理の典型像1)

UIPパターン

UIPパターン

(A)ほとんど変化を認めない肺実質(★)を介して、顕微鏡的蜂巣肺(矢印)を呈した、肺の構造破壊を伴う著しい線維化が胸膜直下および小葉間隔壁近傍優位にみられる、古典的なIPF/UIPパターンを示す弱拡大像。臓側胸膜は図の上部にみられる。
(B)線維芽細胞巣(矢印)を伴う胸膜直下の瘢痕および蜂巣肺を示す強拡大像。

Probable UIPパターン

Probable UIPパターン

(C)胸膜直下および小葉間隔壁近傍優位な斑状の線維化はあまり進展しておらず、(A)および(B)のUIPパターンの組織像で示された破壊的な瘢痕あるいは蜂巣肺の形態を呈した肺の構造破壊はほとんどないことが特徴的なProbable UIPパターンを示す弱拡大像。
(D)斑状の線維化および線維芽細胞巣(★)を示すが、(A)および(B)のUIPパターンの組織像で示された瘢痕および蜂巣肺はみられない強拡大像。

Indeterminate for UIPパターン

Indeterminate for UIPパターン

(E)斑状の胸膜直下および小葉間隔壁近傍優位な分布、肺の構造破壊および典型的なIPF/UIPに特徴的な線維芽細胞巣がみられない、軽度の非特異的な線維化を示すindeterminate IPF/UIPパターン。UIPでよくみられるが特異的ではない所見である骨化生を伴う。これらの所見は診断的なものではなく、 IPF/UIPを裏付ける臨床所見および放射線学的所見を有する患者の診断を否定するものではない。

文献

  1. 1)Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2018; 198: e44-e68.

HRCTと病理組織パターンに基づくIPF診断は?

アメリカ胸部医学会(ATS)/ヨーロッパ呼吸器学会(ERS)/日本呼吸器学会(JRS)/ラテンアメリカ胸部医学会(ALAT)の国際診断ガイドライン(2018年)では、IPFとして特徴的な臨床像とHRCT所見にてUIPパターンを満たす場合は、外科的肺生検を実施しないことが強く推奨されています1)。しかし、HRCT所見がUIPパターンを満たさない場合は、病理組織パターンとの組み合わせによる診断が重要となります。 ただし、外科的肺生検は侵襲的であり、患者によっては外科的肺生検のリスクが確定診断のベネフィットを上回る可能性があるため、外科的肺生検を実施するか否かは個々の患者の状態によるとされています。

HRCTと病理組織パターンを組み合わせたIPF診断(MDDを要する)1)

HRCTと病理組織パターンを組み合わせたIPF診断(MDDを要する)1)
  1. dx:diagnosis
  2. *1「臨床的にIPF疑いあり」=胸部X線画像または胸部CT上での原因不明の症候性/無症候性の両側性肺浸潤影、両肺底部における吸気時の捻髪音、年齢60歳以上[中年層(40歳超、60歳未満)、特に家族性肺線維症のリスクを有する患者は、60歳以上の典型的な患者と同じような臨床経過を示すことはまれである]。
  3. *2 IPFは、次のいずれかの所見がある場合に診断される可能性がある。
    • ・50歳以上の男性または60歳以上の女性における、中等度~重度の牽引性気管支拡張/細気管支拡張(舌葉を含む4葉以上の軽度の牽引性気管支拡張/細気管支拡張または2葉以上の中等度~重度の牽引性気管支拡張と定義)
    • ・HRCT上の広範な網状影(>30%)および年齢>70歳
    • ・好中球の増加および/または気管支肺胞洗浄液でのリンパ球増加なし
    • ・MDDによるIPFの確定診断
  4. *3 Indeterminate
    • ・適切な生検がなければ、IPFである可能性は低い
    • ・適切な生検を行うことで、MDDおよび/またはさらなる協議により、確定診断される場合がある

文献

  1. 1)Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2018; 198: e44-e68.

pc

2018年11月作成