オフェブ 製品紹介臨床試験(INPULSIS試験)

有効性

INPULSIS 試験により、オフェブは特発性肺線維症患者における呼吸機能低下をプラセボに対して有意に※2抑制することが示されました。

※2 INPULSIS-1試験;p<0.0001、INPULSIS-2試験;p=0.0002、併合解析(全集団);p<0.0001(ランダム係数回帰モデル)

FVC年間減少率:主要評価項目

オフェブは、全集団、日本人集団ともに、プラセボに対してFVC年間減少率の低下を約50%抑制しました。

全集団:全集団におけるFVC年間減少率は、オフェブ群 -113.6mL/年、プラセボ群 -223.5mL/年であり、オフェブ群は、プラセボ群に対してFVC年間減少率の低下を統計学的に有意に抑制しました(群間差:109.9mL/年、95%CI:75.9-144.0、p<0.0001)。

日本人集団:FVC年間減少率の群間差は131.9mL/年(95%CI:50.7-213.1)であり、日本人以外の集団の結果(群間差:107.7mL/年、95%CI:70.6-144.8)との一貫性を示しました(交互作用p=0.4483)。

※ ランダム係数回帰モデルにより推定

【FVC年間減少率:主要評価項目(併合解析)】

【群間差】全集団:109.9mL/年(95%CI:75.9-144.0)、日本人集団:131.9mL/年(95%CI:50.7-213.1)交互作用p=0.4483(日本人集団 vs. 日本人以外の集団)

【統計解析手法】

FVC年間減少率

  • ランダム係数回帰モデルにより推定:投与群、性別、年齢、身長を固定効果(併合解析では試験を追加)、患者効果(切片と傾き)を変量効果としてランダム係数回帰モデルに含めた。
  • 交互作用:試験、投与群、性別、年齢、身長、部分集団因子、投与群×時間×部分集団因子の交互作用項を固定効果、患者効果(切片と傾き)を変量効果としてランダム係数回帰モデルに含めた。

FVCの経時的変化:副次評価項目

オフェブは、FVCの経時的変化において、FVC低下をプラセボに対して約50%有意に抑制しました(52週後)。

全集団:ベースラインから52週後のFVCの平均絶対変化量は、オフェブ群 -94.5mL、プラセボ群 -205.0mLであり、統計学的有意差が認められました(群間差:110.6mL、95%CI:83.2-137.9、p<0.0001)。

※ 有意差検定は混合効果モデルによる反復測定法(MMRM)により推定

【ベースラインからのFVCの平均絶対変化量の推移:副次評価項目(併合解析)】

【52週後における群間差】110.6mL(95%CI:83.2-137.9)
*p<0.0001、MMRM

【統計解析手法】

ベースラインから52週後のFVCの絶対変化量

  • MMRMにより推定:試験、投与群、Visit、性別、年齢、身長、投与群×Visitの交互作用項、ベースライン時のFVC、ベースライン時のFVC×Visitの交互作用項を固定効果、患者効果を変量効果としてMMRMに含めた。

蜂巣肺有無別のFVC年間減少率:部分集団解析

IPFに特徴的なHRCT所見である蜂巣肺の有無別にみたサブグループ解析において、オフェブのプラセボに対するFVC低下抑制効果は、一貫性を示しました。

FVC年間減少率※1を蜂巣肺の有無別※2にみた部分集団解析において、オフェブ群のプラセボ群に対するFVC低下抑制効果は一貫性を示しました(交互作用p=0.8139)。

  • ※1 ランダム係数回帰モデルにより推定
  • ※2[蜂巣肺なし]とは、HRCTで蜂巣肺所見がなく、外科的肺生検が得られていない集団
    [蜂巣肺あり]とは、HRCTで蜂巣肺所見がある、または外科的肺生検によりIPFが確定診断された集団

【FVC年間減少率(蜂巣肺の有無別)(併合解析、部分集団解析)】

【群間差】蜂巣肺なし:98.9mL/年(95%CI:36.4-161.5)、蜂巣肺あり:117.0mL/年(95%CI:76.3-157.8)交互作用p=0.8139(蜂巣肺なし vs. 蜂巣肺あり)

【統計解析手法】

部分集団におけるFVC年間減少率

  • ランダム係数回帰モデルにより推定:試験、投与群、性別、年齢、身長を固定効果、患者効果(切片と傾き)を変量効果としてランダム係数回帰モデルに含めた。
  • 交互作用:試験、投与群、性別、年齢、身長、部分集団因子、投与群×時間×部分集団因子の交互作用項を固定効果、患者効果(切片と傾き)を変量効果としてランダム係数回帰モデルに含めた。

ベースライン時の%FVC別のFVC年間減少率:部分集団解析

ベースライン時における呼吸機能障害の程度別(%FVCが70%超、70%以下)にみたサブグループ解析において、オフェブのプラセボに対するFVC低下抑制効果は、一貫性を示しました。

FVC年間減少率※1を呼吸機能障害の程度別(ベースライン時の%FVCが70%超、70%以下※2)にみた部分集団解析において、オフェブ群のプラセボ群に対するFVC低下抑制効果は一貫性を示しました(交互作用p=0.9505)。

  • ※1 ランダム係数回帰モデルにより推定
  • ※2 いずれもランダム化前の%FVCが50%以上の患者

【FVC年間減少率(ベースライン時の%FVC別)(併合解析、部分集団解析)】

【群間差】%FVC≦70%:113.5mL/年(95%CI:51.3-175.7)、%FVC>70%:109.0mL/年(95%CI:68.2-149.9)交互作用p=0.9505(%FVCが70%超 vs. 70%以下)

【統計解析手法】

部分集団におけるFVC年間減少率

  • ランダム係数回帰モデルにより推定:試験、投与群、性別、年齢、身長を固定効果、患者効果(切片と傾き)を変量効果としてランダム係数回帰モデルに含めた。
  • 交互作用:試験、投与群、性別、年齢、身長、部分集団因子、投与群×時間×部分集団因子の交互作用項を固定効果、患者効果(切片と傾き)を変量効果としてランダム係数回帰モデルに含めた。

各部分集団におけるFVC年間減少率:部分集団解析

オフェブのプラセボに対するFVC低下抑制効果は、下記の患者背景別にみたサブグループ解析において、一貫性を示しました。

FVC年間減少率※1を、各部分集団において解析した結果、性別、年齢、人種、SGRQ総スコア※2、喫煙歴、低用量全身ステロイド療法※2、気管支拡張剤の使用※2において、オフェブ群のプラセボ群に対するFVC低下抑制効果は一貫性を示しました。

  • ※1 ランダム係数回帰モデルにより推定
  • ※2 ベースライン時

【FVC年間減少率(ベースライン時の各部分集団別)(併合解析、部分集団解析)】

【統計解析手法】

部分集団におけるFVC年間減少率

  • ランダム係数回帰モデルにより推定:試験、投与群、性別、年齢、身長を固定効果、患者効果(切片と傾き)を変量効果としてランダム係数回帰モデルに含めた。
  • 交互作用:試験、投与群、性別、年齢、身長、部分集団因子、投与群×時間×部分集団因子の交互作用項を固定効果、患者効果(切片と傾き)を変量効果としてランダム係数回帰モデルに含めた。

急性増悪発現率(試験参加医師の報告):重要な副次評価項目

オフェブはプラセボに対して、試験参加医師の評価に基づく急性増悪発現率について低下の傾向を示しました。

全集団:52週間における試験参加医師の評価に基づく急性増悪の発現率はオフェブ群4.9%、プラセボ群7.6%、ハザード比は0.64(95%CI:0.39-1.05、Cox回帰モデル)でした(p=0.0823、log-rank検定)。

日本人集団:52週間における試験参加医師の評価に基づく急性増悪の発現率はオフェブ群3.9%、プラセボ群12.0%、ハザード比は0.25(95%CI:0.06-1.02)であり、日本人以外の集団の結果[オフェブ群5.0%、プラセボ群7.0%、ハザード比0.71(95%CI:0.42-1.22)]との一貫性を示しました(交互作用p=0.3274、Cox回帰モデル)。

【急性増悪発現率(試験参加医師の報告):重要な副次評価項目(併合解析)】

全集団:ハザード比0.64(95%CI:0.39-1.05)、p=0.0823、log-rank検定
日本人集団:ハザード比0.25(95%CI:0.06-1.02)、治療群間の有意差検定は未実施
交互作用p=0.3274(日本人集団 vs. 日本人以外の集団)、Cox回帰モデル

※ 初回急性増悪発現までの期間におけるハザード比、p値

【統計解析手法】

初回急性増悪発現までの期間におけるハザード比

  • Cox回帰モデルにより推定:投与群、性別、年齢、身長を固定効果(併合解析では試験を追加)としてCox回帰モデルに含めた。
  • 交互作用:試験、投与群、性別、年齢、身長、部分集団因子および投与群×部分集団因子の交互作用項を固定効果としてCox回帰モデルに含めた。

急性増悪発現率(独立判定委員会による判定※1):感度解析

事前に規定された独立判定委員会による盲検下での中央判定の結果、オフェブはプラセボに対して急性増悪の発現リスクの有意な低下を示しました。

全集団:独立判定委員会により「confirmed acute exacerbation(急性増悪)」または「suspected acute exacerbation(急性増悪疑い)」と判定された急性増悪の発現率はオフェブ群1.9%、プラセボ群5.7%、ハザード比は0.32(95%CI:0.16-0.65、Cox回帰モデル)であり、統計学的有意差が認められました(p=0.0010、log-rank検定)。

※1 事前に規定された感度解析として、盲検下で独立判定委員会により中央判定された

【急性増悪発現率(独立判定委員会による判定)(併合解析、感度解析)】

ハザード比0.32(95%CI:0.16-0.65)、p=0.0010、log-rank検定※2

※2 初回急性増悪発現までの期間におけるハザード比、p値

【統計解析手法】

初回急性増悪発現までの期間におけるハザード比

  • Cox回帰モデルにより推定:投与群、性別、年齢、身長を固定効果(併合解析では試験を追加)としてCox回帰モデルに含めた。
  • 交互作用:試験、投与群、性別、年齢、身長、部分集団因子および投与群×部分集団因子の交互作用項を固定効果としてCox回帰モデルに含めた。
急性増悪は以下をすべて含む1ヵ月以内の説明のつかない臨床像と定義する※3
  • 30日以内の説明できない呼吸困難の悪化または発現
  • 前回来院以降、気胸あるいは胸水(新たなすりガラス陰影の場合)ではない、胸部X線における新たに生じたびまん性肺浸潤影、かつ/またはHRCT上の新たな実質性異常
  • 通常の日常臨床診療および微生物学的検査で以下の他の原因を除外
    感染症、左心不全、肺塞栓症、原因が特定できる急性肺障害

※3 試験プロトコールで規定された定義

SGRQ総スコアの変化量:重要な副次評価項目

オフェブはプラセボに対して、SGRQ総スコアの悪化について低下の傾向を示しました。

全集団:52週時におけるSGRQ総スコアのベースラインからの平均変化量はオフェブ群3.53、プラセボ群4.96、群間差は -1.43(95%CI:-3.09-0.23)でした(p=0.0923)。
日本人集団:52週時におけるSGRQ総スコアのベースラインからの平均変化量はオフェブ群5.81、プラセボ群9.68、群間差は -3.87(95%CI:-8.51-0.76)であり、日本人以外の集団の結果[オフェブ群3.24、プラセボ群4.35、群間差 -1.11(95%CI:-2.90-0.67)]との一貫性を示しました(交互作用p=0.7721)。

※ 混合効果モデルによる反復測定法(MMRM)により推定

【SGRQ総スコアの変化量:重要な副次評価項目(併合解析)】

全集団:群間差 -1.43(95%CI:-3.09-0.23)、p=0.0923
日本人集団:群間差 -3.87(95%CI:-8.51-0.76)、治療群間の有意差検定は未実施
交互作用p=0.7721(日本人集団 vs. 日本人以外の集団)

【統計解析手法】

SGRQ総スコアの変化量

  • MMRMにより推定:投与群、Visit、投与群×Visitの交互作用項、ベースライン時のSGRQ総スコア、ベースライン時のSGRQ総スコア×Visitの交互作用項を固定効果(併合解析では試験を追加)、患者効果を変量効果としてMMRMに含めた。
  • 交互作用:投与群、Visit、投与群×Visitの交互作用項、ベ-スライン時のSGRQ総スコア、ベ-スライン時のSGRQ総スコア×Visitの交互作用項、部分集団因子、投与群×部分集団因子の交互作用項を固定効果(併合解析では試験を追加)、患者効果を変量効果としてMMRMに含めた。

全生存率:副次評価項目

全死亡は、オフェブ群5.5% vs. プラセボ群7.8%でした。

全集団:52週間での全死亡はオフェブ群5.5%、プラセボ群7.8%、ハザード比0.70(95%CI:0.43-1.12、Cox回帰モデル)でした(p=0.1399、log-rank検定)。

  • ※1 ランダム化から372日後までを集計
  • ※2 ランダム化から試験薬投与終了後28日以内の死亡
  • ※3 log-rank検定

【生存率※4:副次評価項目(併合解析)】

ハザード比0.70(95%CI:0.43-1.12、Cox回帰モデル)、p=0.1399、log-rank検定

※4 ランダム化から372日後までを集計

【統計解析手法】

全死亡までの期間に対するハザード比

  • Cox回帰モデルにより推定:試験、投与群、性別、年齢および身長を固定効果としてCox回帰モデルに含めた。