オフェブ　製品紹介INPULSIS-ON試験（長期的な安全性、忍容性を検証）

試験デザイン

Crestani B. et al. : Lancet Respir Med 2018 Sep 14. pii: S2213-2600(18)30339-4. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30339-4. [Epub ahead of print]　
本試験はベーリンガーインゲルハイム社の支援により行われました。

第Ⅲ相国際共同試験：INPULSIS-ON試験
【試験デザイン】INPULSIS試験のオープンラベル延長試験
【対象・方法】INPULSIS試験完遂後、4週間の追跡期間を完了した患者をINPULSIS-ON試験に登録し、オープンラベルでオフェブを投与した。INPULSIS試験終了時にオフェブ150mg 1日2回投与またはプラセボ投与であった患者は、オフェブ150mg 1日2回投与とした。オフェブ100mg 1日2回投与またはプラセボ投与であった患者は、試験参加医師との話し合いに基づき、オフェブ100mg 1日2回または150mg 1日2回の投与とした。試験期間中の100mg 1日2回から150mg 1日2回投与の増量、有害事象による減量や休薬を許容した。
【主要評価項目】オフェブ長期投与の安全性・忍容性
【探索的有効性評価項目】192週におけるFVC年間減少率、ベースラインから192週後のFVC絶対変化量、初回急性増悪発現までの期間、死亡までの期間
【解析計画】192週におけるFVC年間減少率について、患者背景別（性別、年齢、人種、FVC、INPULSIS-ON試験開始時の併用薬）にサブグループ解析を実施した。また、併用療法の有無別、INPULSIS-ON試験におけるオフェブの用量別（150mg 1日2回投与、100mg 1日2回投与、両用量の投与）、用量調整別（減量および休薬あり、減量のみあり、休薬のみあり、休薬および減量なし）、用量強度別にもサブグループ解析を実施した。

Crestani B. et al. : Lancet Respir Med 2018 Sep 14. pii: S2213-2600(18)30339-4. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30339-4. [Epub ahead of print]　
本試験はベーリンガーインゲルハイム社の支援により行われました。

INPULSIS試験（INPULSIS-1試験、INPULSIS-2試験および両試験の併合解析）
【試験デザイン】ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験
【対象】ランダム化までの過去5年以内にIPFと診断された40歳以上の患者1,066例（日本人126例含む）
【方法】対象患者をオフェブ群あるいはプラセボ群に3：2の比率でランダムに割り付け、試験薬を52週間投与し、有効性と安全性を検討した（INPULSIS-1試験：515例、INPULSIS-2試験：551例）。用法・用量として150mgを1日2回投与した。なお、有害事象への対応として試験参加医師の判断で中断および/または100mg 1日2回への減量を一時的または永続的に許容した。有害事象回復後は、150mg 1日2回への増量が推奨され、減量後4週間以内であれば増量が可能であった。
【解析計画】下記有効性評価項目は試験毎の解析に加え、併合解析を行うことが事前に規定された。主要評価項目および重要な副次評価項目における部分集団^※1解析は併合解析を行うことが事前に規定された。部分集団解析のうち（日本人集団、日本人以外の集団）は試験毎の解析および併合解析を行うことが事前に規定された。部分集団解析は、部分集団における治療効果の一貫性を検討するために実施された。
【主要評価項目】FVC年間減少率（mL/年）
【重要な副次評価項目】初回急性増悪発現までの期間（試験参加医師の報告）^※2、52週時におけるSGRQ総スコアのベースラインからの変化量
【副次評価項目】ベースラインから52週後のFVCの絶対変化量、生存率など
【主要評価項目結果】オフェブ群はプラセボ群に対してFVC年間減少率の低下を有意に抑制した（群間差：109.9mL/年、95％CI：75.9-144.0、p<0.0001、ランダム係数回帰モデル）。
【安全性】全集団における副作用の発現率は、オフェブ群71.3％（455例/638例）、プラセボ群28.4％（120例/423例）であった。10％以上に認められた副作用は、オフェブ群では下痢53.4％、悪心19.1％、プラセボ群では下痢10.9％であった。投与中止に至った有害事象は、オフェブ群19.3％（123例/638 例）、プラセボ群13.0％（55例/423例）であった。重篤な有害事象は、オフェブ群30.4％（194例/638例）、プラセボ群30.0％（127例/423例）で、死亡に至った有害事象は、オフェブ群5.8％（37例/638例）、プラセボ群7.3％（31例/423例）であった。

1. ※1 部分集団（ベースライン時の％FVC、SGRQ総スコア、低用量全身ステロイド療法の有無、気管支拡張剤の使用の有無、および性別、年齢、人種、喫煙歴の有無）
2. ※2 すべての急性増悪は、事前に規定された感度解析として、盲検下で独立判定委員会により中央判定された。

Richeldi L. et al.: N Engl J Med 2014; 370（22）: 2071-2082.
本試験はベーリンガーインゲルハイム社の支援により行われました。
Brun M. et al.: 社内資料 第Ⅲ相国際共同試験（試験1199.32）[承認時評価資料]
Brun M. et al.: 社内資料 第Ⅲ相国際共同試験（試験1199.34）[承認時評価資料]
社内資料 第Ⅲ相国際共同試験（有効性の併合解析）[承認時評価資料]
社内資料 第Ⅲ相国際共同試験（安全性の併合解析）[承認時評価資料]

安全性（主要評価項目）

オフェブの長期投与（最大68ヵ月まで）時の忍容性は良好で、有害事象の多くは管理可能であり、安全性に関する新たな問題は認められませんでした。

• 有害事象の発現率は、オフェブ継続投与群98％（422例/430例）、オフェブ新規投与群99％（301例/304例）でした。最も多く認められた有害事象は、下痢でした。
• 重篤な有害事象は、オフェブ継続投与群では70％、オフェブ新規投与群では68％でした。
• 投与中止に至った有害事象は、オフェブ継続投与群では40％、オフェブ新規投与群では46％でした。いずれかの群で10％超みられた、投与中止に至った有害事象は、IPFの進行（オフェブ継続投与群：12％、オフェブ新規投与群：14％）、下痢（5％、10％）でした。

■主な有害事象

試験参加医師報告による有害事象は、INPULSIS試験ではMedDRA ver.19.0、INPULSIS-ON試験ではver.20.1を用いて評価した。いずれかの群において、発現率＞10/100人・年であった有害事象。

1. ※1　IPFの悪化、進行および増悪を含むMedDRA基本語（PT）の「IPF」に相当。
2. ※2　MedDRA基本語の「体重減少」に相当し、試験参加医師の判断による体重減少。

Crestani B. et al. : Lancet Respir Med 2018 Sep 14. pii: S2213-2600(18)30339-4. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30339-4. [Epub ahead of print]　
本試験はベーリンガーインゲルハイム社の支援により行われました。

有効性（探索的評価項目）： FVC年間減少率

192週におけるFVC年間減少率は、オフェブ継続投与群では－145.0mL/年、オフェブ新規投与群では－119.7mL /年でした（INPULSIS試験のオフェブ群では－113.6mL/年）。

【統計解析手法】192週までのFVC年間減少率：ランダム係数回帰モデルにより推定：性別、年齢、身長を固定効果、患者効果（切片と傾き）と時間を変量効果としてランダム係数回帰モデルに含めた。

Crestani B. et al. : Lancet Respir Med 2018 Sep 14. pii: S2213-2600(18)30339-4. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30339-4. [Epub ahead of print]　
本試験はベーリンガーインゲルハイム社の支援により行われました。

有効性（探索的評価項目）： 初回急性増悪発現までの期間

【統計解析手法】初回急性増悪発現までの期間については、カプランマイヤー法による推定値と信頼区間を算出した（Greenwood variance formula）。

Crestani B. et al. : Lancet Respir Med 2018 Sep 14. pii: S2213-2600(18)30339-4. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30339-4. [Epub ahead of print]　
本試験はベーリンガーインゲルハイム社の支援により行われました。

有効性（探索的評価項目）： 死亡率

INPULSIS-ON試験における約５年にわたる追跡期間中の死亡率は、オフェブ継続投与群では24％、オフェブ新規投与群では27％でした。

【統計解析手法】死亡までの期間については、カプランマイヤー法による推定値と信頼区間を算出した（Greenwood variance formula）。

Crestani B. et al. : Lancet Respir Med 2018 Sep 14. pii: S2213-2600(18)30339-4. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30339-4. [Epub ahead of print]　
本試験はベーリンガーインゲルハイム社の支援により行われました。