プラザキサ 製品紹介心房細動患者におけるプラザキサとワルファリンの比較(RE-LY試験)

試験概要・結果

有効性に関する臨床成績
非弁膜症性心房細動患者を対象とした日本人を含む第Ⅲ相国際共同試験[非劣性試験]

引用文献:
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010; 363: 1875-1876.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2014; 371: 1464-1465.
本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援により実施しました。

RELY

試験概要

【目的】
第Ⅲ相国際共同試験(RE-LY試験)では、脳卒中リスク※※を有する非弁膜症性心房細動患者を対象に、プラザキサ150mg×2回/日群、プラザキサ110mg×2回/日群、あるいはワルファリン群(INR2.0~3.0、日本人の70歳以上はINR2.0~2.6)に無作為に割付けて試験薬を経口投与し、脳卒中/全身性塞栓症の発症抑制におけるプラザキサの有効性と安全性をワルファリンと比較※※※する。
【対象】
脳卒中リスク※※を有する非弁膜症性心房細動患者18,113例(日本人326例を含む)。 
【方法】
対象を無作為に割付け、プラザキサ150mgを1日2回、プラザキサ110mgを1日2回、あるいはワルファリン(INR2.0~3.0、日本人の70歳以上はINR2.0~2.6)を1日1回、2年間(中央値)投与し、各プラザキサ群のワルファリン群に対する有効性と安全性を検討した。
※:Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy
※※:脳卒中・一過性脳虚血発作・全身性塞栓症の既往、左室駆出率40%未満、症候性心不全(NYHAⅡ度以上)、75歳以上、65歳以上74歳以下の糖尿病・高血圧・冠動脈疾患のいずれか1つ以上
※※※:プラザキサ群とワルファリン群はPROBE(前向き、ランダム化、非盲検、盲検下エンドポイント評価: Prospective Randomized Open Blinded End-point)法で、プラザキサの両群間はDBT(二重盲検比較試験:Double Blind Test)法で比較

試験デザイン

【有効性の主要評価項目】
脳卒中/全身性塞栓症の発症率
【有効性の副次評価項目】
脳卒中(出血性を含む)、全身性塞栓症、総死亡 他
【安全性の評価項目】
大出血 「大出血」の定義:次の基準を1つ以上満たす場合:①ヘモグロビン20g/L(2g/dL)以上の減少を示すもの、または全血もしくは濃縮血液2単位(日本における4.5単位)以上の輸血を必要とするもの、②重要部位または臓器の症候性出血:眼内、頭蓋内、脊髄腔内またはコンパートメント症候群を伴う筋肉内出血、後腹膜内出血、関節内出血あるいは心嚢内出血
【解析計画】
両用量群共にワルファリン群に対する非劣性を検証し、非劣性が検証された場合に優越性に関しても検証した。
【安全性】
第Ⅲ相国際共同試験でのプラザキサ群における副作用発現率は21.4%(2,575/12,043例)で、主な副作用は、消化不良365例(3.0%)、下痢136例(1.1%)、上腹部痛134例(1.1%)、鼻出血133例(1.1%)、悪心131例(1.1%)であった。一方、ワルファリン群における副作用発現率は15.8%(949/5,999例)で、主な副作用は、鼻出血107例(1.8%)、挫傷68例(1.1%)、血尿63例(1.1%)、血腫61例(1.0%)であった。
【検定法】
Cox回帰 調整因子:治療群

患者背景

各群の患者背景は次の通りであった。

第Ⅲ相国際共同試験:RE-LY 患者背景

結果

有効性の主要評価項目:脳卒中/全身性塞栓症の発症率(全集団)

第Ⅲ相国際共同試験の全集団18,113例を対象に、プラザキサ150mg×2回/日、プラザキサ110mg×2回/日、あるいはワルファリン(INR2.0~3.0、日本人の70歳以上はINR2.0~2.6)を2年間(中央値)投与したところ、脳卒中/全身性塞栓症の発症率は、ワルファリン群で1.72%/年(203/6,022例)であったのに対し、プラザキサ150mg×2回/日群で1.12%/年(135/6,076例)、プラザキサ110mg×2回/日群で1.54%/年(183/6,015例)であり、プラザキサの両群ともにワルファリン群に対する非劣性(P<0.001)が、プラザキサ150mg×2回/日群では優越性(P<0.001)が認められた。

主要評価項目:脳卒中/全身性塞栓症の発症率(全集団)

有効性の副次評価項目:虚血性脳卒中の発症率(全集団)

第Ⅲ相国際共同試験の全集団18,113例を対象に、プラザキサ150mg×2回/日、プラザキサ110mg×2回/日、あるいはワルファリン(INR2.0~3.0、日本人の70歳以上はINR2.0~2.6)を2年間(中央値)投与したところ、虚血性脳卒中の発症率は、ワルファリン群で1.22%/年(144/6,022例)であったのに対し、プラザキサ150mg×2回/日群で0.93%/年(112/6,076例)、プラザキサ110mg×2回/日群で1.34%/年(159/6,015例)であり、ワルファリン群に対し、プラザキサ150mg×2回/日群では有意に低くなり(P=0.03)、プラザキサ110mg×2回/日群では非劣性であった。

副次評価項目:虚血性脳卒中※の発症率(全集団)

安全性の評価項目:出血イベントの発現率(全集団)

各群のイベント発現率は次の通りであった。

第Ⅲ相国際共同試験:RE-LY出血イベントの発現率(全集団)

  • Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.
  • Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010; 363: 1875-1876.
  • Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2014; 371: 1464-1465.
  • 本研究はベーリンガーインゲルハイム社の支援により実施しました。

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試験概要

第Ⅲ相国際共同試験:RE-LY 患者背景

主要評価項目:脳卒中/全身性塞栓症の発症率(全集団)

副次評価項目:虚血性脳卒中※の発症率(全集団)

第Ⅲ相国際共同試験:RE-LY出血イベントの発現率(全集団)