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消化器専門医が考える糖尿病診療

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互いに悪影響を及ぼす糖尿病、肥満、脂肪肝

糖尿病の主要合併症は血管障害であり、この発症および進展抑制を目指した血糖管理が糖尿病治療の主眼点となっている。一方、糖尿病患者は肝疾患の発症リスクが高く、過剰なアルコールの摂取がないにもかかわらず肝臓に脂肪の蓄積が見られる非アルコール性脂肪肝(NAFLD)は、見逃されていた糖尿病の合併症としてクローズアップされるようになってきた。また、糖尿病患者はNAFLDから肝硬変・肝癌にも進行し得る非アルコール性脂肪肝炎(NASH)に進行しやすく、糖尿病診療においては肝疾患にも目を向けた治療が重要になってくる。そこで、本対談では糖尿病専門医と消化器専門医の立場から、肝疾患を考慮した糖尿病の治療について意見交換をしていただいた。

互いに悪影響を及ぼす糖尿病、肥満、脂肪肝

和田 近年、脂肪肝などの肝疾患と糖尿病との関連が注目されています。そこで、今回は肝疾患と糖尿病に焦点を当てながら吉治先生にお話を伺っていきたいと思います。はじめに、糖尿病患者における脂肪肝合併の疫学について解説していただきます。

奈良県立医科大学 内科学第三講座 (消化器・内分泌代謝内科)  教授 吉治 仁志 先生

吉治 日本糖尿病学会が、2001年から2010年までの糖尿病患者さんの死因について集計したところ、第1位は肺炎で11.6%を占め、次いで慢性肝疾患が9.3%で第2位となっていました1)。一方、糖尿病の主な合併症とされる虚血性心疾患や糖尿病性腎症は前回の調査結果から半減し、それぞれ慢性肝疾患の約2分の1、約3分の1の死因となっています。また、肝癌や肝硬変も死因の上位に入ってきており、糖尿病患者さんの死因にはいかに肝疾患が多くかかわっているかがわかります。さらに、人間ドックのデータを見ると、わが国では肝機能異常、肥満、耐糖能異常などが年々増えており、肝機能異常や肥満は全体の3人に1人、耐糖能異常は5人に1人の割合で認められています(図1)2)
一方で、最近は新しい血糖降下薬が次々に登場したこともあり、日本の糖尿病患者さんの平均HbA1cは年々減少傾向を示し、2013年以降はHbA1cが7.0~7.1%の範囲内でコントロールされています3)。しかし、良好な血糖コントロールにもかかわらず、糖尿病患者さんの平均BMIは年々上昇し続けており、肥満の糖尿病患者さんが増加している実態がうかがえます3)。そして、肥満者は高頻度に脂肪肝を伴い、45歳以上の脂肪肝の人の約60%に耐糖能異常が認められることから、脂肪肝は耐糖能異常を助長すると考えられています4)。このように、糖尿病、肥満、脂肪肝はお互いに悪影響を及ぼし合っていることがわかります。

和田 脂肪肝を有する患者は糖尿病以外にどのような疾患のリスクがあるのでしょうか。

吉治 脂肪肝は、動脈硬化の指標となる内膜中膜複合体肥厚度(IMT)の進展リスクを約8倍高め、さらに2型糖尿病患者の心血管イベント発生の独立した危険因子となることが明らかにされています5)。また、脂肪肝と慢性腎臓病(CKD)との関連も注目され、NAFLDはCKDの独立した危険因子であることが、わが国の研究によって示されています6)。さらに、2型糖尿病患者さんにおいても、NAFLDはCKDの危険因子になることが近年報告されています7)。加えて、最近はコレステロール胆石と脂肪肝の関連などについても議論されるようになっています。したがって、糖尿病の主要合併症を抑制するためにも、NAFLDには注意を払う必要があります。

和田 NAFLDがCKDの危険因子になることについては、どのような機序が考えられていますか。

吉治 年齢的な因子や、さまざまなアディポサイトカインなどが関連していると推測されますが、その機序については現状では明らかではありません。今後は、脂肪肝とCKDの関係は臨床的にもかなり注目されることが予想され、いずれ関連機序についても明らかにされると期待しています。

図1 人間ドックにおける肥満と肝機能異常

脂肪肝におけるアディポサイトカインの役割と作用機序

和田 ありがとうございました。脂肪肝と糖尿病、肥満が悪影響を及ぼし合い、また脂肪肝はCKDの独立した危険因子となるため、脂肪肝の管理が重要になるということですね。それでは続いて脂肪肝の病態、およびアディポサイトカインとの関連性についてより詳しくご解説をお願いしたいと思います。

吉治 NAFLDは脂肪肝とNASHに大別され、いずれもエタノール換算で男性30g/日未満、女性で20g/日未満の飲酒にもかかわらず肝臓に脂肪が蓄積した病態で、ウイルス性や自己免疫性などの他原因の肝疾患を除外した疾患です。そして、NAFLDのほとんどは単に肝臓に脂肪が溜まった脂肪肝ですが、なかには炎症が加わることで肝硬変や肝癌にも進行し得るNASHが含まれています。そして、糖尿病患者さんにおいては、NAFLDの中のNASHの比率が高いと考えられています。しかし、残念なことに脂肪肝かNASHかを診断する血清マーカーは存在せず、現状では肝生検を行わないと診断することができません。そのため、この診断マーカーの開発は、今後の大きな課題のひとつとなっています。また、NAFLDはメタボリックシンドロームとも深くかかわり、NAFLDはこのメタボリックシンドロームの肝臓での表現形とも考えられています。実際に、NAFLDにはメタボリックシンドロームの構成因子である肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、脂質代謝異常などを高率に合併しています。

和田 NASHの診断の難しさには、われわれも日々糖尿病患者さんを診察しているなかでよく遭遇しますね。NASHの発症機序としてはどのようなものが考えられるのでしょうか。

吉治 従来は、NAFLDやNASHの発症機序として“two-hit theory”が広く支持されていました。まず、インスリン抵抗性、肥満、過食などによって肝臓に脂肪が蓄積されて脂肪肝となります(1st hit)。さらに、酸化ストレス、脂質過酸化、炎症性サイトカイン、腸管由来のPAMPs、インスリン抵抗性などにより肝臓の炎症や線維化などが起こり、脂肪肝がNASHに移行する(2nd hit)という考え方です。しかし、最近ではこのように順を追って病態が進行するのではなく、炎症性サイトカイン、インスリン抵抗性、酸化ストレス、PAMPs・腸内細菌代謝産物、アディポサイトカイン、脂質過酸化、食事因子、遺伝因子などのさまざまな因子が並行して肝臓に作用し、NASHの病態進展に関与するとする“multiple parallel hits hypothesis”という考え方が定着するようになっています8)
実際に、肥満とインスリン抵抗性は密接に関連することが、わが国の端野・壮瞥町研究からも報告されています9)。また、私たちは、NASHにおいてインスリン抵抗性は肝線維化の進展に伴い増加し10)、逆にインスリン抵抗性は肝線維化を促進させることを報告しています11)。このように、インスリン抵抗性はNASHの病態形成に重要な役割を果たしていると考えられています。 脂肪細胞から放出されるさまざまなサイトカインが慢性炎症を惹起することが、肥満に伴うインスリン抵抗性の成因と考えられています12)。また、肥満による遊離脂肪酸、TNF-α、レプチンなどの増加、アディポネクチンの減少などによりインスリン抵抗性となり、NASHが進展して肝癌が発症するメカニズムが知られています13)。そして、この経路には酸化ストレスが関与しており、遊離脂肪酸の増加に伴い活性酸素 (ROS)が増加し、肝線維化や肝癌の発生へと病態を進行させると考えられています13)。このように、現在までに炎症性サイトカインを含めたさまざまなアディポサイトカインが見出され、代謝調節にかかわるもの、炎症を促進するもの、組織修復に関与するものなどが報告されています13)

和田 脂肪組織は単なる脂肪の蓄積臓器ではなく、さまざまなアディポサイトカインを産生する臓器であることが明らかとなり、アディポサイトカインの研究はかなり進展していますね。

吉治 そうですね。アディポサイトカインについては、和田先生が先導されているVaspinの研究も注目されています。Vaspinの作用機序や役割についてご解説いただけますでしょうか。

岡山大学大学院 医歯薬学総合研究科 腎・免疫・内分泌代謝内科学 教授  和田 淳 先生

和田 Vaspinは、肥満ラットの内臓脂肪から発見されたアディポサイトカインです。肥満ラットの内臓脂肪組織に発現が上昇している遺伝子群を同定したところ、そのひとつがセリンプロテアーゼインヒビター遺伝子ファミリーに属すると思われる構造を有することから、われわれはこれをvisceral adipose tissue derived serine protease inhibitor(Vaspin)と命名しました14)
そして、Vaspinトランスジェニックマウスでは、高脂肪食飼育時の体重増加が抑制され脂肪肝が改善したこと、糖負荷試験においてインスリン感受性の改善を認めたこと、さらにVaspinノックアウトマウスでは、高脂肪食飼育時の体重や精巣脂肪組織重量が増加し、脂肪細胞のサイズも増大していました15)。これらの結果から、Vaspinはメタボリックシンドロームにおけるインスリン抵抗性を改善し、動脈硬化を抑制する生体内の代償因子であることが明らかになりました。さらに、Vaspinの血中濃度と臨床所見との相関について解析したところ、ヒト血清Vaspin濃度は、体格指数、HOMA-IR、高感度CRPと正相関を認め、遺伝的素因も重要な決定因子であることがわかりました16)。加えて、Vaspinは細胞膜表面に存在する蛋白Glucose Regulated Protein 78(GRP78)と結合し、ERストレス関連分子を介したシグナル伝達に影響していることがわかりました17)。肝臓ではMTJ-1・GRP78-Akt経路が、血管内皮細胞では VDAC・GRP78-apoptosis経路が、Vaspinの肥満、インスリン抵抗性、脂肪肝や動脈硬化に対する抑制作用メカニズムの候補と考えられました(図2)15)17)

吉治 本来肝臓には発現していないはずのアディポサイトカインが、脂肪細胞から血中に分泌されて肝臓に移行することで、脂肪肝などの病態形成に影響を及ぼすということですね。この研究が進めば、今後まったく違った観点からの治療が可能になるかもしれません。非常に興味深いご研究だと思います。

図2 Vaspinは細胞表面のGRP78に結合して,細胞内にシグナルを伝達する

消化器専門医に紹介する基準とタイミング
~ALTが30 IU/L以上で疑われるNASH~

和田 このように、アディポサイトカインはいろいろな可能性を秘めている研究テーマですが、まだ解決されていない部分も多く、今後さらなる研究の発展に期待をしたいと思います。ここからは、目の前の糖尿病診療について、私たちが今できることについて吉治先生と意見交換を続けていきたいと思います。
先ほど、糖尿病患者さんのNAFLDはNASHに進行しやすいものの、脂肪肝かNASHかを診断する血清マーカーはなく、肝生検を行わないと診断することはできないというお話がありました。では、私たちは診療中の糖尿病患者さんの肝疾患をどのように評価し、どのようなタイミングで消化器専門医に紹介する必要があるのでしょうか。

奈良県立医科大学 内科学第三講座 (消化器・内分泌代謝内科)  教授 吉治 仁志 先生

吉治 肝機能検査として、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が一般的によく測定されると思います。肝臓の線維化が進展するとALTが上昇しますが、NASHではALT値が35 IU/L以上の高値を示す患者さんが多いことが報告されています18)。また、メタ解析による検討からは、肝臓の線維化はNASH患者の予後規定因子となることも明らかにされています19)。このように考えると、ALTによってNASHの進展度合いを評価することには限界がありますが、NASHのスクリーニングには活用できると考えられます。2016年に公表された欧州肝臓学会(EASL)、欧州糖尿病学会(EASD)、欧州肥満学会(EASO)の3学会による合同ガイドラインでは、NASHのスクリーニング方法が掲載されています(図3)20)。これによると、エコー検査で脂肪肝の所見を認めた場合は、肝酵素としてALTを測定し、この値が異常であれば消化器専門医に紹介することを推奨しています。ALTについては、45 IU/Lあたりを正常の上限値としている医療機関が多いと思いますが、糖尿病患者さんのALTが30 IU/L以上であれば、NASHを疑い消化器専門医に紹介していただきたいと思います。さらに、血小板数が20万/μL以下の患者さんでは、肝臓の線維化が進んでいる場合がありますので注意が必要です。

和田 ALTが30 IU/L以上の糖尿病患者さんの数は相当多いと思われ、全員の患者さんを消化器専門医に紹介するのは実際には難しいかもしれません。このような患者さんに対しては、まずは肝疾患の可能性を伝え、食事や運動などの生活習慣に介入することでメタボリックシンドロームの改善を図り、それでもALT値が継続して30 IU/Lを超えているようであれば、消化器専門医に紹介するという方法でもよいかもしれませんね。

吉治 その通りだと思います。糖尿病診療と同様に、生活習慣の改善による体重減少はNASH診療の基本となります。ちなみに、肝脂肪を減少させるには3%、炎症を抑制するためには5%の体重減少が必要で、肝臓の線維化を減少させるためには体重を10%減らす必要があると言われています21)

和田 体重を10%減少させるのは、かなりハードルが高いですね。

吉治 当院でも、NASHの患者さんに対して1ヵ月ごとに半年程度管理栄養士が栄養指導を行い、体重を十分に管理すると、ALTの値が顕著に改善されます。しかし、その後の栄養管理を患者さんに任せると、すぐに元にもどってしまうケースがよくあります。このように、生活指導だけでは限界があり、薬物による治療介入が重要になると思います。

図3 欧州肝臓学会、糖尿病学会、肥満学会 合同ガイドラインによるNASHスクリーニング 2016

NAFLD合併例に対する
DPP-4阻害薬の選択

和田 では、薬物療法に話題を移して考えてみたいと思います。消化器専門医の立場から、吉治先生は糖尿病患者さんに対してどのような血糖降下薬を選択していますか。

吉治 私は消化器専門医として、本日お話しした脂肪肝を含め、さまざまな疾患の治療を行っています。そのため、血糖降下薬はできるだけシンプルに投与でき、また上述したようにNASH診療の基本は減量ですから、体重増加をきたしにくい薬剤が理想です。それから、低血糖リスクが低い、特異的な副作用や使用禁忌がない、他の血糖降下薬との併用が可能など、広い範囲の糖尿病患者さんに使いやすい血糖降下薬であることも求められます。そのような意味で、特にNAFLDを合併する糖尿病患者さんに対してはDPP-4阻害薬を選択する機会が多いと思います。
また、最近は高齢化社会の進展により高齢の糖尿病患者さんが増えていますが、高齢の患者さんの多くは腎機能障害を有しています。腎機能が低下した患者さんに対しては、薬剤や投与量の選択に慎重に配慮する必要がありますが、特に奈良県のように糖尿病専門医の少ない地域では、腎機能低下例に対してもシンプルに投与できる血糖降下薬の有用性が高いと感じています。

和田 わが国では、現在9成分のDPP-4阻害薬が臨床使用されていますが、なかでも腎機能の影響を受けにくい薬剤としては、リナグリプチン(トラゼンタ®)が知られています。
リナグリプチンは1日1回5mg投与のDPP-4阻害薬で、肝臓ではほとんど代謝されずに未変化体のまま胆汁中へ排泄されます22)。そのため、患者さんの腎機能の程度にかかわらず、通常用量の5mgで使用することが可能です。
日本人2型糖尿病患者216例を対象にリナグリプチン5mgを1日1回投与し、糸球体濾過量(GFR)区分に基づき腎機能別に3群に分けて解析したところ、リナグリプチンは腎機能の程度にかかわらず一貫したHbA1c低下作用を示しました(図4)23)。また、食事療法や運動療法または経口血糖降下薬1剤の服用で十分な血糖コントロールが得られない日本人2型糖尿病患者574例を対象とした検討では、リナグリプチン5mg 1日1回の併用によりHbA1c低下作用が認められましたが、BMI値 25kg/m2未満または25kg/m2以上でサブグループ解析した結果、リナグリプチンの作用はBMI値にかかわらず一貫して示されていました(図5)24)25)
以上より、リナグリプチンは腎機能の程度にかかわらず1日1回5mgの投与で使用することができ、他の血糖降下薬との併用においてさらにHbA1cが低下し、この有用性は肥満者にも期待できるDPP-4阻害薬であることが示唆されていると思います。

吉治 NAFLDを合併した糖尿病患者さんは、腎機能が低下し、かつ肥満を有することが多いです。糖尿病患者さんも高齢化していますので、高齢の方が比較的多いですが、若年の患者さんも増えています。いずれの患者さんにも1日1回5mgというシンプルな投与法で有用性が期待できるリナグリプチンは、私たち消化器専門医にとってもよい選択肢になると思います。

和田 NAFLDを合併した糖尿病患者さんへの血糖降下薬としてDPP-4阻害薬の有用性が期待され、なかでもリナグリプチンの位置付けや存在意義などが明確になったのではないでしょうか。腎機能、BMIの影響を受けにくいリナグリプチンはシンプルで使い勝手がよく、若年から高齢者まで、薬物治療を開始する幅広い層の患者さんにおいて有用な選択肢の一つとなるのではないでしょうか。
今回は、NAFLDの病態から消化器専門医を紹介するタイミング、さらに薬物療法などについて、吉治先生から幅広い視点で示唆に富む貴重なお話を伺うことができました。この対談の内容が、多くの先生方の明日からの診療にお役立ていただければ幸いです。本日はありがとうございました。

岡山大学大学院 医歯薬学総合研究科 腎・免疫・内分泌代謝内科学 教授  和田 淳 先生/奈良県立医科大学 内科学第三講座 (消化器・内分泌代謝内科)  教授 吉治 仁志 先生

図4 トラゼンタ®は、腎機能の程度にかかわらず、一貫したHbA1c低下作用を示しました(単独投与)

図5 トラゼンタ®は、BMI値にかかわらず一貫したHbA1c低下作用を示しました(サブグループ解析)

引用文献
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  • 24) リナグリプチン承認時評価資料(国内併用療法長期投与試験).
  • 25) Inagaki N, Watada H, Murai M, et al. Linagliptin provides effective, well-tolerated add-on therapy to pre-existing oral antidiabetic therapy over 1 year in Japanese patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2013;15: 833-43.
  • ※本研究は日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社の支援で行われました。