主要領域別情報 糖尿病糖尿病コラム-Trazenta Column-

合併症予防に歩み寄る？
歩行の侮り難いチカラとは。

監修：日本大学医学部内科学系 糖尿病代謝内科学分野 教授　石原 寿光 先生

千里の道も一歩から。この諺は、大きな目標であっても、まずはできるところから努力を重ねていけば成功するということを意味しています。今回はこの「一歩」の力が糖尿病治療、特に合併症予防にも大きな影響をもたらすことをご紹介します。ご存知のように糖尿病治療の最終目標は、健康な人と変わらないQOLの維持や寿命の確保。これを達成するためには、血糖・体重などのコントロール状態を良好に維持し、細小血管合併症や動脈硬化性疾患の発症と進展を阻止することが重要とされています^1）。今日お話しする糖尿病治療における一歩とは文字通りの「一歩」のこと。NAVIGATOR試験^*のデータを基に行われた前向きコホート研究の結果、耐糖能異常を示す患者さんにおいて1日あたりの歩数が2,000歩多いことで、心血管イベントリスクが有意に低下することが報告されました。そして、この影響はベースライン時の1日あたりの歩数が2,000歩多い場合にも、12カ月後の１日あたりの歩数が2,000歩増加した場合にも、同様に認められています^2）。歩数に差はあれども、「歩行」は毎日行っているものです。何気なく踏み出している一歩一歩の積み重ねこそ、合併症予防という千里の道につながっている――。2,000歩は距離にして1.2km、時間にすると約20分の歩行となります。「１つ手前の駅で降りて一駅分歩く」といった取り入れやすい歩行習慣をご提案してみるのはいかがでしょうか。

* 耐糖能異常（IGT）患者において、インスリン分泌促進薬ナテグリニドの糖尿病発症および心血管イベント抑制効果を検討した試験

対象

NAVIGATOR試験に登録されている40ヵ国の医療機関を通じてリクルートされた耐糖能異常例9,306例を対象に、2002年1月～2004年1月にかけてコホート解析を実施した。

方法

歩数計を用いて計測した対象者のベースライン時および12ヵ月後の歩数の変化と心血管イベント^＊リスクの関係について調査を行った（平均追跡期間6年）。追跡期間中に全体で心血管イベントは531件発生した。多重代入法を用いて欠測値を補完し、全例で解析を実施した。

Model 1は、BMI、年齢、地域、性別、喫煙習慣、冠動脈心疾患、脳血管疾患、重大な心電図の異常、重大でない心電図の異常、アルブミン／クレアチニン比、肺塞栓症あるいは深部静脈血栓症、末梢動脈疾患、鬱血性心不全、COPD、脈圧、一時的な心房細動／心房粗動、ナトリウム、eGFR、ヘモグロビン、LDL-C、降圧薬使用の有無によって調整を行うモデル。Model 2ではModel 1の調整因子にさらにベースラインから12ヵ月後までのBMIの変化を加えて調整を行った。Model 3ではModel 2にベースラインから12ヵ月後までに起こった不安定狭心症発症、eGFRの変化をさらに加えて調整を行った。

＊：心血管イベントは心血管死、非致死性の脳卒中もしくは心筋梗塞と定義した。
調整Cox比例ハザードモデル

（文献2より引用）

1）日本糖尿病学会（編）．糖尿病治療ガイド2018-2019．
2）Yates T, et al. Lancet. 2014; 383: 1059-66.

物事は〇〇〇次第？
糖尿病が与えてくれるチャンスとは。

監修：産業医科大学 第一内科学講座 准教授 岡田 洋右 先生

ピンチはチャンス？　状況そのものは変わらなくても、心の持ち方次第で逆境がプラスに転じていくのであれば、そうありたいと思いますよね。生涯を通じたお付き合いが続く慢性疾患糖尿病――。糖尿病になってしまった状況で、どうすれば患者さんは前向きに捉えていくことができるのでしょうか。それを後押ししてくれるような調査結果がスウェーデンから届きました。Swedish National Diabetes Registerのデータを用いて、約27万人の2型糖尿病患者さんと糖尿病ではない住民約135万5,000人を比較したところ、糖尿病であっても5つの危険因子（HbA1c、LDL-C、アルブミン尿、喫煙の習慣、血圧）を適切にコントロールしていれば、糖尿病でない人たちと比べて全死亡率、心筋梗塞、脳卒中リスクは大きく変わらないことが明らかになったのです^1）。心不全についてはこの限りでない傾向が認められていますが、捉え方を変えれば、より注意すべき合併症がわかり戦略も立てられるというもの。糖尿病になったからこそ健康に向き合い、治療していく機会を得ることができた、と捉えれば患者さんの治療に対する気持ちも変わっていくかもしれません。治療にどこか後ろ向きな患者さんに、お伝えしてみるのはいかがでしょうか。

対象

Swedish National Diabetes Registerに登録されていた2型糖尿病患者27万1,174人のデータならびに対照として糖尿病でない住民135万5,870人のデータを用いた（登録期間：1998～2012年）。
分類は「自分の生活リズムのタイプはどれに当てはまるか？」という質問に対する対象者本人の回答に基づいた。年齢・性別による調整後、ロジスティック回帰モデルを用いた。

方法

5つの危険因子＊のコントロール状況と全死亡・心血管疾患リスクを対照と比較・検討した。
＊：5つの危険因子（目標コントロール幅あるいは状況）は下記の通りである
①HbA1c（7％未満）、②LDL-C（97mg/dL未満）、③アルブミン尿（微量もしくは顕性アルブミン尿の有無）、
④喫煙の習慣（ベースライン時の喫煙習慣の有無）、⑤血圧（収縮期血圧 140 mmHg未満、拡張期血圧 80 mmHg未満）
Cox model解析

（文献1より引用）

1）Rawshani A, et al. N Engl J Med. 2018; 379: 633-44.

朝型生活のススメ。生活リズムがもたらす影響とは。

監修：産業医科大学 第1内科学講座 准教授　岡田 洋右 先生

今、この瞬間に流れているもの。それは、「時間」。時間は平等に与えられたものともいわれますが、時間の使い方や生活リズムを見直すことで、糖尿病治療、ひいては健康に好ましい効果が得られるかもしれません。今回ご紹介するのはそんな生活リズムと健康に関してイギリスから発表された興味深い報告です。The UK biobankに登録されていた約43万人を対象に6.5年間にわたって追跡調査を行った結果、生活リズムが「夜型」の場合、「朝型」と比べて死亡リスク、糖尿病リスクが高くなることが認められました（それぞれのオッズ比 1.10，1.30）。うつ病、気分障害などの精神疾患にいたってはそのリスクは約2倍に増加（オッズ比 1.94）^1）。この理由として、夜型の生活を送ることで生じる概日リズムの乱れが影響しているとされています。朝型の生活がもたらすメリットを患者さんにお伝えし、朝型生活への移行をオススメするとともに、シフト制の勤務形態などどうしても難しい事情がある方には、ご自身の生活リズムを崩さないようなアドバイスをしてみるのはいかがでしょうか。

対象と
方法

The UK biobankに登録されていた433,268人の成人（平均年齢 56.5歳，女性55.7％）のデータを用いて、生活リズムのタイプと併存疾患リスクとの関係について6.5年間の追跡調査を行った。生活リズムのタイプは、「朝型」「どちらかといえば朝型」「どちらかといえば夜型」「夜型」の4つのタイプに分類された。
分類は「自分の生活リズムのタイプはどれに当てはまるか？」という質問に対する対象者本人の回答に基づいた。年齢・性別による調整後、ロジスティック回帰モデルを用いた。

（文献1より引用）

1）Knutson KL, et al. Chronobiol Int. 2018; 35: 1045-53.

腎症の新しい疾患概念。臨床経過にご用心。

監修：産業医科大学 第1内科学講座 准教授　岡田 洋右 先生

昨今、何かと耳にする機会が増えている多様性という言葉。糖尿病を取り巻く世界でも、とりわけ“腎症”に強く関係しているようです。糖尿病腎症の自然史としては「蛋白尿増加→eGFR低下」という経過が従来認識されてきました。しかし、この限りではない「蛋白尿増加を伴わずにeGFRが低下する」病態が増加していることがアメリカで実施された国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey）で明らかになっています1）。さらに、そのような病態を呈する患者さんの死亡率が上昇しているとする調査結果も報告されました2）。血糖コントロール状況の改善、レニン・アンジオテンシン阻害薬の使用が広まったことなどが非典型例が増加した理由と考えられていますが3）、このような症例に対してアメリカでは糖尿病性腎臓病（DKD）という用語が提唱されました。わが国でも糖尿病患者さんの腎臓を守るべく、従来よりも広い疾患概念で腎症の診療にあたろうとこの「DKD」という概念が導入されるに至りました。非典型的な臨床経過を示すような患者さんを前にした場合は、必要に応じて腎臓専門医と協力して診療にあたっていくことが重要と考えられます。

対象

国民健康栄養調査に登録されていたデータのうち糖尿病を伴った成人に限った。
調査実施の年代ごとの患者数は下記の通り
1988～1994（n＝1,834），1999～2002（n＝1,067），2003～2006（n＝1,160）

方法

上記の患者をeGFRとアルブミン尿毎のフェノタイプに分類し、死亡率の推移を調査した

（文献2より引用）

1）Afkarian M, et al. JAMA. 2016; 316: 602-10.
2）Kramer, H et a l. Diabetes Care. 2018; 41: 775-81.
3）de Boer IH, et al. JAMA. 2011; 305: 2532-9.

目指すはいい“塩梅”の減塩習慣！

監修：産業医科大学 第1内科学講座 准教授　岡田 洋右 先生

問題です。“Salarium Argentum”，現在のサラリー（給料）の語源でもあるこの言葉。何を指すかご存知でしょうか？　答えは「塩」。古代、通貨とされていた程に貴重品だったのです。それだけヒトが生きていくうえで欠かせない塩ですが、摂り過ぎは禁物です。糖尿病の食事療法でも先生方は「減塩」という言葉を患者さんにお伝えしているかと思います。減塩が実際にどのような影響を糖尿病患者さんに与えるのか？　この点を明らかにすべくイギリスで興味深い試験が行われました。2型糖尿病あるいは耐糖能異常のある患者さん46人を対象に、5gの食塩を含む錠剤を服用する介入（食塩過剰摂取）とプラセボを服用する介入を実施し、それぞれ6週間にわたって服用を続けたところ、減塩によって収縮期/拡張期血圧と尿アルブミン/クレアチニンの低下が認められました（136/81 mmHg→131/80 mmHg、0.73 mg/mmol→0.64 mg/mmol）1）。これらの効果は心血管・腎保護の観点からもよろこばしいものです。濃い味付けが好き！　といった味覚の嗜好性はガラッと変えることは難しいものですが、卓上に塩・醤油などを置かない、麺類(ラーメン・うどん等)のスープを飲み干さないというように、患者さんが実践できる、いい“塩梅”の減塩法を提案してみるのはいかがでしょうか。

対象

46人の2型糖尿病あるいは耐糖能異常を呈する患者
（食事療法による治療を受けており、普通～普通より高めの血圧を呈していた（平均134/82 mmHg））

方法

減塩指導を受け2週間の食事療法を実施した後に、二重盲検クロスオーバー試験を実施し、減塩が血圧・尿中アルブミン排泄に及ぼす影響について検討した。
試験参加者は、第一ピリオドとして6週間にわたって食塩（5g）を含む錠剤を服用する介入（食塩過剰摂取）あるいはプラセボを服用する介入を受けた。その後、第一ピリオドで受けた逆の介入によって6週間にわたる第二ピリオドへと進んだ。
なお、24時間蓄尿によって算出した塩分摂取量から、介入によって達成されていた減塩量は（2.9g）であった。

（文献1より引用）

1）Suckling RJ, et al. Hypertension. 2016; 67: 1189-95.

アナタのなかの頼れるミカタ。
腸内細菌との賢いお付き合い。

監修：産業医科大学 第1内科学講座 准教授　岡田 洋右 先生

巷をにぎわす「腸活ブーム」。腸内環境を整えて健康を目指そう！　というものですが、糖尿病とも深い関係があるようです。これまで、2型糖尿病リスクと分岐酸アミノ酸（BCAA）濃度が相関することは報告されていたものの^1）、このBCAAが何に由来するものかは解明されていませんでした。ですが、北欧を中心とした研究家たちの検討によって、インスリン抵抗性を示す症例では血清BCAA濃度の上昇が認められ、これを説明しうる要因に2種の腸内細菌がBCAA産生菌種として関係していることが明らかになったのです2）。実際にそのうちの1つの菌種をマウスに投与すると、血清BCAA濃度の上昇、インスリン抵抗性・耐糖能の悪化を認めました^2）。一方で、腸内細菌は頼もしい存在になりうることも報告されています。鍵を握るのは「食物繊維」。2型糖尿病患者さんを対象とした研究において、高食物繊維食によって、炎症の軽減などを担う短鎖脂肪酸を産生する菌種が増加し、HbA1cが有意に低下することが報告されたのです^3）。宿主の代謝に影響を及ぼす腸内細菌――。糖尿病との戦いは生涯を通じて続くからこそ、ミカタは多い方が心強いもの。食事療法のポイントとして、体内の腸内細菌をミカタにつけるべく、食物繊維が豊富な食材を取り入れるよう患者さんにお伝えしてみるのも、一法かもしれません。

対象と
方法

277人の糖尿病でないデンマーク人のデータを用いて、血清メタボローム、インスリン抵抗性の指標としてのHOMA-IR、および腸内細菌叢のデータを解析した。インスリン抵抗性を示す症例の血清メタボロームにおいては、分岐鎖アミノ酸（BCAA）の増加が認められ、その腸内細菌叢によるBCAA産生能の上昇と相関していた。BCAAによるインスリン抵抗性の増悪を説明しうる菌種として、Prevotella copr（i P. copri）とBacteroides vulgatusが同定された。続いて、P. copriがインスリン抵抗性悪化の原因である可能性を検証すべく、マウスを用いた検証を実施した。高脂肪食負荷マウスを用いて12匹の雄のマウスにP. copriを強制経口投与、プラセボ対照として　shamを12匹の雄のマウスに同様に強制経口投与し、（A）血清BCAA、（B）耐糖能、（Ｃ）インスリン抵抗性に与える影響について検討した。

A：*p<0.05; **p<：0.01（likelihood ratio test）
B：*p<0.05; **p<：0.01（repeated measures two-way ANOVA）
C：Spearmanの順位相関係数（SCC）＝0.46，p＝0.040（2-sided t distribution）

（文献2より引用）

1）Wang TJ,　et al. Nat Med. 2011; 17: 448-53.
2）Pedersen HK, et al. Nature. 2016; 535: 376-812.
3）Zhao L, et al. Science. 2018; 359: 1151-6.

数字から改めて考える。
断ち切ろう、〇〇〇の負の連鎖。

監修：産業医科大学 第1内科学講座 准教授岡田 洋右 先生

数字が与えてくれるもの、それは客観性。漠然と思っていても、数字を伴ったデータを示されると、現実問題として認識できたというご経験、おありではないでしょうか。今回、ご紹介するのは糖尿病の急性合併症の1つ「感染症」についての数字です。糖尿病患者さん（1型：5,863例、2型：96,630例）と対照の糖尿病ではない一般集団（203,158例）の感染症リスクを検討したマッチドコホート研究がイギリスで行われました。その結果、2型糖尿病患者さんの感染症による入院・死亡の発症率比（IRR）はそれぞれ1.88、1.92と、糖尿病がない場合の約2倍という数字が示されました^1）。合併症としての感染症、イマイチピンとこない患者さんもいらっしゃるかもしれませんが、約2倍と具体的な数字を示すことで、そのコワさをより現実的に受け止めてもらえるかもしれません。個々の感染症別に見てみると、糖尿病患者さんでは特に骨・関節感染症、敗血症、蜂巣炎のIRRが高率となっていました。血糖コントロールの不良は重篤な感染症と強く関連することから^2）、良好な血糖コントロールと併せて、手洗い・うがいの徹底、時期に応じたワクチン接種の推奨など、感染症の魔の手を遠ざけるような対策について考えてみるのはいかがでしょうか。

対象

糖尿病患者（1型：5,863例、2型：96,630例）と年齢・性別・生活習慣をマッチさせた糖尿病ではない一般集団（203,158例）

方法

感染症の種類を19のカテゴリーに分けて、2008～2015年の間に報告されていたそれぞれの感染症の発生率ならびに発生比率（IRR）を比較した。

†：観察人年（person-year）1,000対　＊：ポアソン回帰分析を用いて算出

（文献1より抜粋）

1）Carey IM, et al.　Diabetes Care. 2018; 41: 513-21.
2）Critchley JA, et al. Diabetes Care. 2018 Aug 13. [Epub ahead of print]

ストレス社会を生き抜くために――。
身に付けるべきは、○○○術。

監修：横浜市立大学大学院医学研究科 分子内分泌・糖尿病内科学 教授 寺内 康夫 先生

「○○は万病の元」。○○には“風邪”という単語が入りますが、 “ストレス”という言葉が頭を過った……という先生、少なくないのではないでしょうか。糖尿病もまた然り。ストレスを受けたときに分泌量が増えるアドレナリンやコルチゾールといったホルモンは、血糖を上昇させインスリンの働きを弱めることがしられています。生きていくうえでストレスはつきものですが、それらのストレスへの対処がもたらす興味深い効果について検討した中国の研究をご紹介します。石油産業で働くコホートを対象に仕事のストレスと2型糖尿病リスクの関係を調査した結果、仕事のストレスは2型糖尿病リスクの独立した危険因子であると同時に、原因となるストレスへの対処（コーピング）によってそのリスクは軽減されることが報告されました1）。コーピングのなかでも、セルフケア（ストレス解消法をもつなど）や理性的な対処のリスク軽減効果が高いことも明らかになっています。
糖尿病患者さんは日々の生活のストレスに加え、生活習慣の変更など糖尿病治療に伴うストレスを抱えているかもしれません。ストレス解消になる楽しみをもつことをオススメしたり、頑張りすぎないようにと一声かけるなど、ストレスへの配慮が求められているのではないでしょうか。

対象

石油産業に従事する労働者から構成されるOHSPIW studyの登録者のうちベースラインで2型糖尿病を発症していなかった3,740人の参加者

方法

参加者の仕事のストレスならびにコーピングの度合いは、中国版のOSI-R（occupational stress inventory-revised）を用いて評価し（仕事のストレスの度合いが高ければ、算出されたスコアは高くなり、コーピングの度合いが高ければスコアは低くなる）、仕事のストレスとコーピングが2型糖尿病リスクにどのような影響を与えるか検討するために、12年間の追跡調査を行った。

データは相対リスク（95%CI）を表す。
Model 1は性別、民族、年齢、教育、糖尿病の家族歴、配偶者の有無によって調整。
Model 2はさらに喫煙歴、BMI、身体活動度、飲酒、慢性疾患の有無、精神的苦痛の有無によって調整。
*：p<0.05

1）Lian Y, et al. Diabetes Care. 2018; 41: 453-60.

そのお肉、どうやって食べますか？
調理法も大事なエッセンスなんです。

監修：横浜市立大学大学院医学研究科 分子内分泌・糖尿病内科学 教授 寺内 康夫 先生

三大栄養素を最適なバランスで摂取！ 食事療法の基本ですよね。三大栄養素とは、たんぱく質・脂質・炭水化物のことですが、せっかくバランスよく栄養素を摂っていたとしても、調理法によっては好ましくない影響がでてしまう可能性があるかも知れません。今回は「たんぱく質」に焦点をあて、「お肉」の調理法と2型糖尿病リスクを検討したアメリカのコホート研究をご紹介します。この研究では異なる3つの研究から抽出した定期的（週2回以上）に肉を食べる習慣のある集団を対象に、肉（赤味肉・鶏肉・魚）の調理法が2型糖尿病リスクに与える影響について検討しました。その結果、直火や高温による調理法（グリル・バーベキュー・ロースト）は肉の摂取量と独立して2型糖尿病リスクを増加させることが明らかになったのです1）。また、同研究グループは煮込み・ボイル・フライパンによる赤味肉の調理は、2型糖尿病リスクの増加とは関係しないことも報告しています2）。美味しくかつ健康にもよい食事が、やっぱり理想的なものです。高頻度に肉を食べる習慣がある患者さんには、グリル・バーベキュー・ローストといった調理法は避けるなど、調理法に一工夫加えることで2型糖尿病リスク増加を抑えられることをお伝えしてみるのはいかがでしょうか。

対象

異なる研究から抽出した下記の3つのコホート集団^※
※：対象例は、全員が週に2回以上肉を摂取する習慣があり、ベースライン時に2型糖尿病・心血管疾患・癌を発症していなかった。
①52,752人の女性（NHS；1996～2012年）、②60,809人の女性（NHS II；2001～2013年）、
③24,679人の男性（HPFS；1996～2012年）

方法

肉をグリル・バーベキュー・ローストといった高温で調理する頻度について対象を分類し、2型糖尿病発症との関連について調査した。

（文献1より引用）

1）Liu G, et al. Diabetes Care. 2018; 41: 1049-60.
2）Liu G, et al. Diabetes Care. 2017; 40: 1041-9.

止められない、止まらない――？
負の連鎖を断ち切るヒントは“脳”にあった。

監修：横浜市立大学大学院医学研究科 分子内分泌・糖尿病内科学 教授 寺内 康夫 先生

ガマンしていてもついつい手が伸びるフライドポテトやハンバーガー，そして陥る自己嫌悪……。それは意志の弱さではなく、そのような食べ物に対する脳内報酬系回路が確立され、一種の依存状態に陥っていることが原因だといわれています。“依存”と聞くと、止めることはかなり難しいのでは？ と思ってしまいがちですが、その依存状態から脱却するヒントがアメリカの研究から報告されています。13人の過体重・肥満の成人男女を対象に高カロリーの食品を選んでしまうようになった脳内報酬系回路を減量プログラムによる介入で改善できるか調査した結果、6ヵ月の減量プログラムによって低カロリーで健康的な食べ物に対する感受性が高まっていることがわかったのです。それに伴って、介入群では健康的な食べ物を求めるように嗜好性が変化しました^1）。脳内報酬系をミカタにすれば、食欲・食行動のコントロールが期待できるのです。肥満・糖尿病に悪影響を及ぼすことはもちろん、脳の海馬の萎縮2）をももたらすジャンクフード。どうしても止められないという患者さんには、ジャンクフードの中毒性をお伝えするとともに、「6ヵ月間、一緒に頑張ってみませんか？」と提案してみるのはいかがでしょうか。

対象

過体重・肥満の13人の成人男女

方法

減量プログラム（0.5～1.0kg/週の減量、500～1,000/日のカロリー減を目標とし、栄養士によるサポートなどを実施）を実施する介入群と対照群の2群に無作為に割り付け、6ヵ月の期間を経て脳の報酬中枢領域である線条体の反応を核磁気共鳴画像法（MRI）を用いて計測した。MRIのスキャニング中に高カロリー・低カロリー食品の写真をみせて、その食べ物を欲するか1～4の度合いにわけて介入群と対照群の渇望度を比較した（1はまったく食べたくない、4は非常に食べたい渇望度を表す指標）。

*：p<0.01

（文献1より引用）

1）Deckersbach T, et al. Nutr Diabetes. 2014; 4: e129.
2）Jacka FN, et al. BMC Med. 2015; 13: 215.

見直そう、お口の健康。
オーラルケアで糖尿病ケア

監修：横浜市立大学大学院医学研究科 分子内分泌・糖尿病内科学 教授 寺内 康夫 先生

糖尿病と歯周病、どちらも生活習慣が大きな要因になりますが、それだけではない奥深い関係が両者にはあります。糖尿病患者さんでは歯周病リスクが高いことや、歯周炎で産生される炎症性サイトカインがインスリン抵抗性を悪化させ血糖コントロールの乱れにつながることなどから、歯周病は糖尿病の「第6の合併症」といわれてもいるのです。しかし、この事実、患者さんはどの程度認識されているのでしょうか。口腔衛生に対する糖尿病患者さんの知識・認識・実践法を検討した計28報の論文のシステマティックレビューの結果、総じて口腔衛生の重要性は認識されておらず、歯磨きを含めたケアが充分に実践されていないことが報告されました1）。糖尿病と同じく密かに進行する歯周病の怖さはイマイチ認識されにくい部分があるかもしれません。また、医療者側も日々忙しいなかでさらに歯科医と連携をとることはなかなか難しいと思います。たとえば診察の際に糖尿病と歯周病の軽視できない関係を患者さんにお伝えして、歯ブラシとデンタルフロスの二刀流をオススメするなど、できるところからオーラルケアの重要性を認識していただく工夫が必要かもしれません。

対象と
方法

5つのデータベースからキーワードによって論文を抽出し、下記の条件を満たした28報の論文
（27,894例の糖尿病患者）を対象として記述統計を行った。
①英語で書かれた論文、②2000年から2017年11月までに発表されている論文、③1型・2型・年齢に関わらず糖尿病患者を対象に実施されている研究、④口腔衛生に関する知識・認識・オーラルケアの実践法に関して少なくとも1つのアウトカムを設定して検討している研究、⑤定量的研究方法

1）Poudel P, et al. BMC Public Health. 2018; 18: 577.

今、この瞬間にも――？
静かに近づく糖尿病の影

監修：横浜市立大学大学院医学研究科 分子内分泌・糖尿病内科学 教授 寺内 康夫 先生

「熱があるな」「頭がイタイ」「何だか息苦しい」。こういった症状があれば、「もしかして何かの病気かな？」と思うものですよね。ですが、糖尿病の場合、血糖値が多少高くても自覚症状としては現れないため、“病気”という認識が得られにくいかもしれません。いくら進行性の病気と言われてもイマイチ、ピンとこないまま、気づけば忍び寄っている糖尿病――。その影は想像よりも早い段階で近付いている可能性がスウェーデンの研究から報告されています。2型糖尿病リスクは発症の20年以上前の空腹時血糖値や中性脂肪の高値と関連しており、BMI30以上、空腹時中性脂肪1.4mmol/L以上、空腹時血糖値5.6～6.9mmol/L、年齢30～39歳では、20年後の2型糖尿病リスクは男性で55％、女性で69％であることが示されています1）。着実に進むインスリン抵抗性に対する代償的なインスリンの過分泌は膵β細胞の声なき悲鳴でもあり、2型糖尿病と診断される頃には、その機能は約半分まで低下しているといわれています2）。残念ながら、現在のところ失われた機能を回復させる手立てはありません。糖尿病は静かに、そして着実に進行していく病気であるということを改めて認識することが求められているかも知れません。

対 象

AMORISコホート登録例のうち、ベースライン期間（1985～1996年）に空腹時血糖値を測定していた29万6,428人を2012年まで追跡した。

方 法

追跡期間中に2万8,244人が2型糖尿病を発症した。「年齢・性別・BMI・空腹時血糖値・中性脂肪」に基づく、2型糖尿病発症リスクについて算出した。

（文献1より引用）

1）Malmström H, et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 20: 1419-26.
2）Kendall DM, et al. Eur J Intern Med. 2009; 20 Suppl 2: S329-39.

心強いミカタ、魚食のススメ！
その油、良質につき。

監修：横浜市立大学大学院医学研究科 分子内分泌・糖尿病内科学 教授寺内 康夫 先生

「旨味（UMAMI）」――。THE・和食を象徴する言葉ですね。和食はユネスコの無形文化遺産にも登録されるなど世界的に注目を集めていますが、その特徴の1つである“魚食”が、ある糖尿病合併症を予防するうえで心強いミカタになる可能性が示されているのです。その合併症とは糖尿病網膜症。失明につながる恐れもある三大合併症のうちの１つですね。スペインで実施された地中海食と心血管疾患予防に関する大規模臨床研究（PREDIMED研究）のサブ解析の結果から、魚料理を週に2皿食べることで、EPA・DHAといった魚油に含まれるω3系多価不飽和脂肪酸を摂取すると糖尿病網膜症の発症リスクが大きく抑制されることが明らかになったのです1）。かつては魚食大国といわれたニッポンですが、西洋食化が進むなか現在では、たんぱく質摂取源は肉類が魚類を上回っています2）。患者さんの“眼”を守るために、先生方は日々の診療のなかで良好な血糖コントロールを図り、定期的な眼科受診を勧奨されているかと思います。そこに加えて日々の食生活に魚料理を上手く取り入れることをオススメするのも、糖尿病網膜症を予防するうえで有効な方法の1つになるかも知れません。

対 象

PREDIMED研究に参加していた患者のうち、3,482人の2型糖尿病患者

方 法

対象は下記の3つのグループに無作為に割り付けられ、それぞれの食生活による介入が行われた。
① 対照群（すべての脂質を制限した低脂肪食）
② 地中海食＋エキストラバージンオリーブオイルによる補充
③ 地中海食＋ナッツ類による補充

中央値6年間の観察期間中、新たに69例が糖尿病網膜症を新規に発症した。
週に2皿以上の魚料理の摂取が糖尿病網膜症の発症に与えた影響について、cox比例ハザードモデルを用いて解析を行った。
a：缶詰されていない脂ののった魚（130g/皿）、缶詰（食塩添加の水煮もしくはオイル漬け）された脂ののった魚（50g/皿）を含む。
b：年齢、性別、BMI、（上記①～③の）食生活の介入グループ、糖尿病の診断時期（≤5年もしくは＞5年）、インスリンの使用有無、経口血糖降下薬の服用有無、喫煙歴（まったくない、以前吸っていた、喫煙者）、収縮期血圧、高血圧の既往有無、ACE阻害薬・ARBの服用有無、身体活動度、地中海食の実践度（13-point score）。
すべてのモデルはリクルートセンターによって層別化された。
ベースライン時に週に2皿以上魚料理を摂取していた条件を満たすグループに応じたcox比例ハザードモデル。

JAMA Ophthalmol, 2016 Oct 1, 134:1142-1149,
Copyright©2016 American Medical Association. All rights reserved.

1）Sala-Vila A, et al. JAMA Ophthalmol. 2016; 134: 1142-9.
2）水産省．平成28年度 水産白書 概要．

遺伝か、環境か？
遺伝を超えて生活習慣がもたらすインパクトとは

監修：愛媛大学大学院医学系研究科 疫学･予防医学講座 准教授　古川 慎哉 先生

「遺伝」という言葉には少なからず印籠を突きつけるかのような力がありますが、遺伝的素因に加えて、食習慣・運動量・年齢・ストレスといった環境要因が加わることで2型糖尿病は発症します。糖尿病の発症に遺伝がどの程度寄与するかはまだ明確にわかっていませんが、環境要因がもたらす大きなインパクトを物語る、興味深い調査があります。メキシコのピマインディアン（Mexican Pima）は山脈に囲まれた土地で農耕を営む民族。一方、同じ遺伝的背景をもちながらも、アメリカ・アリゾナ州には西洋化された生活を送るピマ・インディアン（US Pima）がいます。US Pimaの身体活動量はMexican Pimaに比べて大幅に低く、また、その食習慣は脂質の摂取量が高く、食物繊維の摂取量が低い傾向にありました。調査の結果、2型糖尿病の有病率は、Mexican Pimaと比べてUS Pimaの方が男性で約6倍、女性で約5倍も高くなっていることが報告されました1）。遺伝的素因は同じでも、環境要因によってここまでの差が生まれてしまうのです。「遺伝だから…」と諦めてしまっている患者さんや予備軍の方には、このような事実をお伝えするとともに、「どこまで遺伝が影響するかはわかっていませんが、どのような方でも生活習慣の改善はとても大事なんですよ。一緒にがんばりましょう！」と心に寄り添うような言葉をかけてみるのはいかがでしょうか。

対 象

メキシコ・ソノラ州に居住するピマインディアン（Mexican Pima）224名、非ピマインディアン（non-Pima Mexican）193名、アメリカ・アリゾナ州に居住するピマインディアン（US Pima）888名。

方 法

上記の対象に身体活動量・食事内容の記録・血圧・身体測定・75g経口ブドウ糖負荷試験を実施し、同じ遺伝的背景をもちながら環境要因が異なるメキシコとアメリカのピマインディアンの2型糖尿病の有病率ならびに肥満の割合・身体活動量について検討した。

（文献2より引用）

1）Schulz LO, Diabetes Care. 2006; 29: 1866-71.

タバコと歩む糖尿病。その先に待つものとは？

監修：愛媛大学大学院医学系研究科 疫学･予防医学講座 准教授　古川 慎哉 先生

「どうしても、なかなか止められなくて……」。禁煙できない患者さんからよく耳にするセリフだと思います。しかし、ずるずるとタバコを吸い続けた場合、その先に待つものはあまりにも恐ろしいものです。ニコチンはインスリン感受性を低下させ、インスリン抵抗性の増悪を招くといわれています1）。アメリカの前向きコホート研究の結果から、糖尿病がある場合、喫煙者では非喫煙者と比較して総死亡の相対リスクが「1～14本/日」で「1.43」、「15～34本/日」で「1.64」と喫煙本数によって増加し、「35本以上/日」では何と2倍以上の「2.19」であることが報告されています2）。ですが、この研究からは禁煙がもたらす具体的なデータも示されています。「10年以上の禁煙」によって、総死亡リスクは非喫煙者と同程度まで低下することが示されたのです。なかなか禁煙できないと言う患者さん、「今さら止めても……」と諦めかけている患者さんには、タバコを吸い続けることの恐ろしさとともに、「今すぐ止める」ことの大切さを併せてお伝えしてみるのはいかがでしょうか。

対 象

アメリカの女性看護師で構成されるThe Nursesʻ Health研究のコホートに含まれる7,401例の2型糖尿病患者。

方 法

上記のうち、20年の追跡期間中に死亡した2型糖尿病患者724例について、喫煙歴と総死亡リスクの関係ならびに禁煙後年数が総死亡リスクに与える影響について検討した。

（文献2より引用）

1）Eliasson B, et al. Circulation. 1996; 94: 878-81.
2）Al-Delaimy WK, et al. Diabetes Care. 2001; 24: 2043-8.

血糖コントロール、その先に何をみていますか？

監修：愛媛大学大学院医学系研究科 疫学･予防医学講座 准教授　古川 慎哉 先生

「糖尿病患者さんの死因は何でしょうか？」という質問に、先生方はどう答えられるでしょうか。2001～2010年の日本人の糖尿病患者さんの死因に関するアンケート調査の結果が、2016年に発表されています1）。死因の一位は悪性新生物、“がん”であり、二位の感染症とは約20％の差があります。また、比率の高いがんの種別をみると、食道がん、胃がん、肺がん、肝臓がんなどがあげられました。この結果が示唆するものは何でしょうか。もちろん、糖尿病合併症を防ぐために、血糖コントロールは糖尿病治療に欠かせないもの。ですが、せっかく血糖値を良好にコントロールし合併症を回避できても、伏兵“がん”の存在に注意を払っていなければ、患者さんのQOLが損なわれてしまう可能性があります。そのような事態を避けるために、健康診断やがん検診の定期的な受診を患者さんにオススメしてみるのはいかがでしょうか。さぁ、血糖コントロールのその先に、先生は何をみますか？

対 象

全国241施設から集計された日本人の糖尿病患者45,708例（うち978例は剖検例）

方 法

アンケート調査方式にて、2001～2010年の10年間における日本人糖尿病患者の死因を分析した。

1）糖尿病の死因に関する委員会報告．糖尿病．2016; 59: 667-84.

日常生活におけるシンプルな心がけ。
合言葉は、〇〇〇を回避せよ？

監修：愛媛大学大学院医学系研究科 疫学･予防医学講座 准教授　古川 慎哉 先生

「運動」と聞くと、ウェアを身に纏いジムに繰り出すというイメージを抱く患者さんがいらっしゃるかも知れませんが、例えば犬の散歩や、階段を使うといったことも立派な運動といえます。このように、日常生活のなかで身体活動量のアップを図ることは効果的であることは知られていますが、運動の対極にあるといえる「座りっぱなし」を回避することで、血糖コントロールに好ましい影響を得られることが報告されています。過体重・肥満の2型糖尿病ハイリスク患者22名を対象に、①「7.5時間座りっぱなし」、②「30分毎に5分間歩行」、③「30分毎に5分間立位」を行う3群にランダムに割り付け、代謝反応を比較したところ、「7.5時間座りっぱなし」に比べて、座位を中断した群では食後の血糖値が抑えられていることがわかったのです1）。身体活動量の指標であるMetsで比べると、例えば座位での談話を立位で行うと活動量は2倍にアップします2）。運動に割く時間が取れないという患者さんには、立って打合せを行うなど、「座りっぱなしを回避する」というシンプルな習慣の意識づけをオススメしてみるのはいかがでしょうか。

対 象

過体重・肥満で高血糖を呈し、2型糖尿病ハイリスクの閉経後の患者22名（平均年齢66.6歳）

方 法

上記の対象にそれぞれ、下記のプログラムを実施する3群にランダムに割り付け9時・12時に食事を摂取して糖代謝に与える影響を検討した。
①7.5時間座位を保持
②7.5時間のうち30分毎に5分間歩行
③7.5時間のうち30分毎に5分間立位

iAUC: Standing vs. sitting p＝0.022; Walking vs. sitting p＝0.009（多変量混合効果線形回帰分析）

1）Henson J , et al. Diabetes Care. 2016; 39: 130-8.
2）国立健康・栄養研究所．改訂版　身体活動のメッツ（METs）表（2012年4月11日更新）．

質のよい睡眠は糖尿病治療の心強いミカタです

監修：愛媛大学大学院医学系研究科 疫学･予防医学講座 准教授　古川 慎哉 先生

人間に不可欠なもの、それは睡眠。実はその睡眠、血糖コントロールにも影響を与えているのです。中国のパイロット研究から、睡眠の質を向上させるための睡眠教育が血糖コントロールの改善に有効であったことが報告されています。深夜に就寝し、睡眠時間が6時間未満の2型糖尿病患者さん31名を睡眠教育による介入群と非介入群にランダムに割り付けて3ヵ月追跡した結果、睡眠の質（PSQI^*）・HbA1cともに介入群で改善していることが示されました^1）。さらに、介入群ではBMI・HOMA-IRの改善も認められています（各－0.8±0.5kg/m² 、－1.3±0.8）。この研究では、中国の不眠症治療・予防ガイドラインをベースとした睡眠教育が行われていますが、①就寝30分前は水・アルコール等、一切の水分摂取を控える、②就寝3時間以内の食事・カフェイン摂取は避ける、③「少なくとも就寝30分前の電子メディアの使用を止めることなどが含まれていました。何かと忙しい現代人の睡眠は不規則かつ不足になりがち。睡眠不足は食欲をつかさどるホルモンの分泌に影響し過食を招きます。血糖コントロールのためだけでなく、肥満を予防する観点からも、「最近、よく眠れていますか？」と一声かけてみて、良好な睡眠につながる方法を患者さんにアドバイスしてみるのはいかがでしょうか。
*：Pittsburg Sleep Quality Index

①睡眠習慣の変化が、生活習慣の変化につながる、②フォローアップ中は患者さんと密に連携をとったことでアドヒアランスが改善、③④睡眠の質の改善によりBMIが減少してインスリン抵抗性・インスリン感受性が改善し、血糖コントロールの改善につながった可能性が示唆された。

対 象

深夜に就寝し、かつ睡眠時間が6時間未満である2型糖尿病患者31名。

方 法

睡眠教育が血糖コントロールに与える影響を検討するために、睡眠教育の介入を行う介入群と非介入群の2群に無作為に割り付け、3ヵ月間追跡調査し検討した。

1）Li M, et al. Metab Syndr Relat Disord. 2018; 16: 13-9.

認知機能を守る鍵、それは食後高血糖にあった

監修：愛媛大学大学院医学系研究科 疫学･予防医学講座 准教授　古川 慎哉 先生

「人生100年時代」という言葉をよく耳にするようになりました。超高齢化社会である日本を象徴する言葉ですよね。2型糖尿病患者さんの平均年齢は65.57歳（2016年時）――。ちなみに2006年は62.23歳。何と、10年間で約3歳も平均年齢があがっているのです^1）。”高齢”という言葉から連想するものの1つに“認知症”が挙げられますが、認知症は糖尿病のリスクファクターであることが知られています。重症低血糖が認知症のリスクを高めることはよく知られているかと思いますが、アメリカの研究から、高齢の糖尿病患者さんの認知機能を守るためには、“食後高血糖”の管理も重要であることが報告されています。ARIC研究の参加者から12,996名を対象に、20年間の認知機能の低下と食後高血糖との関連を調査した結果、糖尿病の患者さんでは食後高血糖と認知症リスクの相関が認められたのです^2）。人生を全うするその日まで、糖尿病とのお付き合いは続きます。加齢による認知機能の低下は食い止められない部分もありますが、低血糖、そして食後高血糖に着目した血糖コントロールが、「人生100年時代」の糖尿病診療に求められているのではないでしょうか。

対 象

ARIC研究に登録されていた12,996人（含：非糖尿病患者11,284人）を対象に20年間の認知機能と血糖コントロール、食後高血糖の関連について検討した。

方 法

糖尿病の有無、糖尿病の場合はHbA1c「7％」を基準に２群に分けた。さらに、神経心理学的検査にて対象の認知機能低下をzスコアとして算出。食後高血糖の指標として1,5-Anhydroglucitolを用い、「10μg/mL」を基準として2群にわけその関連を検討した。

（文献2より引用）

1）糖尿病データマネジメント研究会．基礎集計資料（2016年度）
2）Rawlings AM, et al. Diabetes Care. 2017; 40: 879-86.

”質”に目を向ける。食習慣の奥深さ

監修：大阪市立大学大学院 医学研究科 代謝内分泌病態内科学 准教授　絵本 正憲 先生

「健康的な食生活を心掛けましょう！」糖尿病の治療に限らずとも、生活の様々な場面でよく耳にする言葉ですよね。健康にとっていいことなのはわかるとして、果たしてどの程度、影響を与えるの？　素朴なギモンがわいてきますが、アメリカのコホート調査の結果から、興味深い結果が報告されています^1）。糖尿病を発症していなかった9,361例を対象に、20年以上にわたって4年毎にAHEIスコア^*と糖尿病発症リスクの関連を調査した結果、スコアが低下する（質低下）と糖尿病発症リスクが高まり、スコアが上昇する（質上昇）と糖尿病発症リスクが低下することが示されました。さらに興味深いことに、この関連のなかで体重の増加と因果関係が示されたものは約3割に過ぎなかったということです。体重だけでは、糖尿病発症リスクは説明できない――。食事療法が糖尿病治療の一本の柱を担う所以を再認識させてくれるような、結果ではないでしょうか。
*：Alternate Healthy Eating Index

対 象

アメリカの3つの前向きコホート研究であるNHS，NHS Ⅱ，HPFSの中から試験当初糖尿病を発症していなかった9,361例。

方 法

食習慣の質と糖尿病発症リスクの関係について20年以上にわたって4年毎に調査を実施。食習慣の質の評価にはAHEIスコアを採用した。ハザード比は時間依存型多変量によるCOX比例ハザードモデルによって算出した。

1）Ley SH, et al. Diabetes Care. 2016; 39: 2011-8.

食後こそが歩きどき？効率的な運動のススメ

監修：大阪市立大学大学院 医学研究科 代謝内分泌病態内科学 准教授　絵本 正憲 先生

食後はホッと一息、ゆっくりしたくなるものです。が、ちょっと待って下さい！　せっかくの“歩きどき”を患者さんがみすみす見逃してしまっているかも知れません。2型糖尿病患者さんを対象にウォーキングを実施するタイミング（時間を設定しない・食後）と実施時間（30分・10分）の関係を検討した調査からは，食後に10分間実施する方が、タイミングを決めずに30分間実施するよりも食後3時間の血糖変化iAUC値が有意に低下していたと報告されています1）。さらに夕食後こそ、この効果はより顕著であったということです。
運動療法の重要性はわかっていても継続はなかなか難しいもの――。やみくもに毎日歩くとなると大変ですが、食後に意識的に歩いて頭と体もスッキリと効率よく食後血糖をコントロール。タイミングをミカタにしたウォーキング習慣を患者さんに勧めてみるのはいかがでしょうか。

1）Reynolds AN, et al. Diabetologia. 2016; 59: 2572-8.

その一言が治療アドヒアランスを左右する？

監修：大阪市立大学大学院 医学研究科 代謝内分泌病態内科学 准教授　絵本 正憲 先生

慢性疾患である糖尿病の治療では、日々の生活の中でいかに患者さんがやる気をもって治療に向き合うかが成功の秘訣であるといっても過言ではありません。長い糖尿病とのお付き合い。患者さんのやる気を引き出す絶好のチャンスはいつなのでしょう。その問いへの答えが、多国間調査の結果から示されています^1）。この調査では3,628人の2型糖尿病の患者さんを対象に、糖尿病診断時の医師とのコミュニケーションの質が心理面を含めたその後の経過に与える影響が検討されました。診断時に医師から言われた言葉を、「やる気をださせる」「協力的」「やる気を削ぐ」「他の選択肢の提案」の4パターンに分類。医師から「やる気をださせる」「協力的」な言葉をかけられれば、コミュニケーションの質が高まったと感じ、その後の患者さんのセルフケア・アドヒアランスが改善していることが認められました。一方、「やる気を削ぐ」言葉をかけられた場合は、逆の効果に。
先生方と患者さんが初めて顔を合わし、交わされるコミュニケーション。その時に患者さんが抱かれる印象によってその後の糖尿病治療に取り組む姿勢が変化していく可能性があります。時として厳しい言葉も投げかけなければならない場面もあるかと思いますが、患者さんの「やる気をださせる」言葉を混ぜながらのコミュニケーションを意識してみるのはいかがでしょうか。

1）Polonsky WH, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2017;127:265-274.

いつやるの？○○でしょ！

監修：大阪市立大学大学院医学研究科 代謝内分泌病態内科学 准教授　絵本 正憲 先生

○○の部分にどのような単語を当てはめられたでしょうか？“今”でしょうか？何事も思い立った時に始めてしまえば、後から「もっと早くに取り組んでおけばよかった」と思うことはありませんよね。後悔先に立たずと言いますが、糖尿病治療の場合、その一言だけでは済まされないかも知れません。そう、“遺産効果＝legacy effect”を逃してしまう可能性があるのです。UKPDS本試験終了後の観察研究から、厳格な血糖コントロールによって全死亡・心筋梗塞・細小血管合併症のリスク減少効果が長期的に持続していることが示されています^1）。この試験の対象となった患者さんは、糖尿病と診断された直後の方々。つまり、早期に適切な血糖コントロールを行うことがいかに重要であるかが、おわかりいただけるかと思います。糖尿病治療の真の目標は、血糖値をいかに下げるかではなく、合併症の発症予防・進展を阻止して、健康な人と同じような健康寿命を保つことです。早期治療の重要性を患者さんにご理解いただき、“今”から一緒に治療を始めてみませんか。

• ※1 SU薬またはインスリン投与群
• ※2 突然死、高血糖または低血糖による死亡、致死性または非致死性心筋梗塞[MI]、狭心症、心不全、致死性または非致死性脳卒中、腎不全、下肢切断、硝子体出血、網膜光疑固術、片眼の失明、水晶体摘出

対 象

新たに2型糖尿病と診断され、3ヵ月の運動療法を受けた4,209例。

方 法

UKPDS終了後に試験薬の投与を中止し、UKPDSの従来療法群1,138例、強化療法（SU薬またはインスリンを投与）群2,729例、強化療法（メトホルミン投与）群342例で10年間のアウトカムを比較した。解析の追跡期間（中央値）は、SUまたはインスリン投与群8.5年、メトホルミン投与群8.8年。

1）Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-89.

分食の一手；食事療法の新しい工夫

監修：大阪市立大学大学院医学研究科 代謝内分泌病態内科学 准教授　絵本 正憲 先生

何かと忙しい現代人。規則正しい時間に夕食を摂ることがいいことはわかっていてもなかなかできないもの。「夜はどうしても遅い時間の食事になっちゃうんです……」、先生も患者さんからこういった言葉を聞いたこと、あるのではないでしょうか？朝食を抜く、夜遅い時間の食事。不健康な食生活の代表格ですね。これらが肥満に関連していることは周知の事実ですが、遅い時間の夕食が食後高血糖に関連していることが2型糖尿病患者さんを対象にしたクロスオーバー試験から示されました1）。食後高血糖は合併症発症の主要な要因です。食後の血糖値をいかに抑えるかが、糖尿病治療上の大きな目標ともいえますが、同試験からは夕食を分割することで（試験では18時・21時に摂取の設定）、食後の血糖変動を改善できることも示されています。食事に十分な時間を割くことができずに、遅い時間にしか夕食を摂れないという患者さんにとって、夕食の分食は合併症抑制の観点からも、食事療法における新しい工夫の一手になるかも知れません。

18時に夕食摂取

21時に夕食摂取

分割して夕食摂取
（試験2日目or4日目に、18時にトマトと米、21 時にホウレンソウとメイン・ディッシュを分割して摂取）

対 象

2型糖尿病患者16例。

方 法

試験期間中に持続血糖モニター（CGM）を5日間装着し，2～4日目に3日間連続して同じ献立を摂食した。2日目（18時・21時に分割した夕食または21時に夕食），3日目（18時に夕食），4日目（2日目と逆のパターン）のCGMが計測したグルコース変動を比較し検討を行った。

1）Imai S, Diabetes Res Clin Pract. 2017;129:206-212.

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